抗氧化剂维生素预防心房颤动:证据是什么?

抽象的

心房颤动(AF)是最常见的持续性心律失常，与显著的发病率和死亡率相关。目前可用的治疗方法在症状控制和二级预防方面仍不充分，并经常伴有显著的副作用。尽管电生理重构被认为是AF发病的重要起始步骤，但AF发病机制尚不清楚。最近，越来越多的证据表明氧化应激和炎症在AF的发病机制中起作用。我们检索了文献，寻找支持使用抗氧化维生素C和E预防AF的证据。这些维生素通过清除活性氧(ROS)的作用，在动物和小型临床研究中都显示了预防心房颤动的作用。然而，现有证据目前不足以支持在更广泛的患者人群中使用它们。需要更大规模的临床研究来证实这些初步结果。研究还需要进一步了解AF的发病机制和抗氧化治疗对防止心律失常的作用。

1.介绍

心房颤动（AF）是普通人群中最常见的心律失常，也是心脏手术后最常见的心律失常，据报道发病率为20%-50%[1.,2.］.根据在欧洲和美国的大型流行病学研究，开发AF的终生风险已经被估计为1/4的40岁以上的男性和女性[3.,4.]. 随着年龄的增长，房颤的患病率每十年翻一番，从50岁时的0.5%增加到80-89岁时的近9%[5.］.英国最近对4843名65岁以上的人进行的一项调查显示，4.7%的人患有心房颤动[6.］.来自北美的预计数据表明，预计到2050年将影响高达1590万人的人[7.]，随着观察到的AF趋势继续增加，许多人认为它是新的流行[8.］.AF与大量发病率和死亡率相关，因为它可以导致血栓栓塞和心脏功能受损。它也是死亡的独立风险因素，男性的风险比为1.5，女性为1.9 [9］.

术后AF（POAF）在术后第二和第三天的峰值发生率[10］.这通常是自限性的，多达80%的患者在纠正电解质异常和治疗后第3天恢复窦性心律-阻滞剂，胺碘酮或地高辛。尽管如此，POAF的发病可能不仅会显著延长住院时间[11,12]，但也可能导致血流动力学损害、室性心律失常、术后中风、心肌梗死(MI)和心力衰竭。

目前可用的治疗房颤的药物有很大的局限性。它们通常与治疗失败和前心律失常并发症有关，它们的预后益处有限。射频消融术最近显示了很好的结果，但它是一种侵入性的操作，仅适用于传统抗心律失常药物不能提供症状控制的特定患者。近年来，人们对AF的发病机制和预防AF的新疗法的研究越来越多，其中一些针对易感的结构和生理基质。

本文旨在总结有关抗氧化剂维生素用于房颤一级和二级预防的最新证据。此外，我们提出了抗氧化剂维生素可能发挥这种作用的潜在机制，为房颤的氧化应激假说提供了有用的见解。

2.方法

我们进行了广泛的MEDLINE和EMBASE搜索(1966 - 2010年11月)，搜索原始文章、评论和使用MeSH术语的meta分析:“房颤”、“心律失常”、“抗氧化剂”、“维生素C”、“抗坏血酸”、“维生素E”、“维生素A”。所有入选的论文都是用英语写的。我们还对MEDLINE中确定的文章进行了“相关文章”搜索。从已确定的文章参考清单中进一步审查了相关论文。我们筛选了一些研究抗氧化剂维生素预防心房颤动的文章。

3.心房颤动的发病机制:氧化应激的作用

房颤被认为是由在心房内传播的多个随机重入小波引起的，从而导致心房心律失常。它是一种进行性疾病，一旦出现，就会导致电生理和结构重塑，进一步维持AF [13,14］.AF发病机制中的一个重要步骤是电生理重塑，这一术语描述了影响心肌细胞兴奋性和电活动的变化[13–15］.在AF心房的特征在于减弱动作电位和有效不应期的缩短[13]. 虽然越来越多的证据支持氧化应激作为这一过程中的关键介质的作用，但对电生理重塑发生的机制知之甚少[16–19］.

心肌细胞钙处理异常被认为是启动心房电生理重构过程的重要步骤。据认为，房颤的发生是钙超载的结果，而持续性或慢性房颤与心肌细胞L型电压门控钙通道减少有关²⁺当前[13］.钙异常导致电生理重构的确切机制尚不清楚，尽管增加的氧化应激可能起到了作用[13,20,21］.

来自过量的反应性氧（ROS）产生的氧化应激，其是化学反应性的，含氧离子和小分子。它们参与病理过程，如DNA损伤，细胞凋亡和细胞肥大以及信号途径调制[21]. 自由基的瞬时性质和可用技术的复杂性使得其在人体内的测量变得困难。因此，许多替代标记物用于评估氧化应激水平。过氧亚硝酸盐是一种自由基，可导致细胞脂质、蛋白质和DNA氧化，从而影响蛋白质和酶的结构和功能以及细胞死亡[22］.在MIHM及其同事的一项研究中，研究了Myofibrillar蛋白质以证明氧化后期蛋白质改性[18］.AF患者的切除的心房阑尾伴有亚硝素蛋白和蛋白质羰基的水平，分别是过氧腈和羟基自由基蛋白质相互作用的水平。此外，有证据表明过氧硝酸盐与肌酐激酶直接相互作用，导致与心房肌纤维酒损伤相关的氧化损伤[18］.Carnes等人使用心房突发起搏来制造犬心房颤动模型，并证实该模型中蛋白质硝化水平升高(提示过氧亚硝酸盐阴离子的存在)，血浆自由基增加，抗坏血酸组织水平降低。此外，口服抗坏血酸补充剂可以减弱这些变化[15］.

氧化应激和AF之间的病理生理联系尚不清楚。据推测，氧化应激可能导致离子通道调节机制的紊乱。钠通道的活性与心房颤动的发生尤其相关[23]氧化应激降低了缓慢失活的钠电流[24］.由NADPH氧化酶产生的过氧化物可使酶的振幅增加通道电流，影响动作电位复极化阶段，并因此导致AF开始或延续[25–27]. 最后，房颤中L型钙通道功能的降低可能有助于心律失常的持续存在；他汀类药物逆转这种效应被认为是其抗氧化活性的一种功能[28］.

4.氧化应激在房颤术后发病中的作用

心脏手术的特征在于急性缺血性和再灌注损伤，这导致ROS的释放，导致氧化应激和系统性炎症反应[29］.虽然缺血/再灌注起着重要作用，但其他一些因素也可能有所贡献。例如，体外循环激活炎性细胞并增加氧化应激，尽管这种有害效果出现废除泵心脏手术技术[30–33］.此外，心脏手术后心包损伤和炎症可直接增加心房氧化应激，与心房心律失常有关[34]. 在一项使用电子自旋共振技术的实验研究中，再灌注可产生自由基，这种作用被抗氧化剂清除剂减弱[35]. 此外，冠状动脉旁路移植术（CABG）后主动脉交叉钳释放后24小时内，血浆脂质过氧化水平和氧化谷胱甘肽（氧化应激的标志物）的心脏释放持续增加[36］.同样地，中小企业和同事们还表明，随后CABG手术患者增加了谷胱甘肽的心脏释放，并降低了维生素E和ubiquinol等抗氧化标志物的心肌水平[37]. 这些研究提示心脏手术中氧化应激的发展，这可能是POAF发生率高的原因。

5.抗氧化维生素和预防心房颤动

通常，细胞通过抗氧化物质保护本身免受抗氧化物质的损伤，包括超氧化物脱粉酶，过渡酶，谷胱甘肽过氧化物酶和过氧杂毒素。细胞还含有小抗氧化分子，包括维生素C（抗坏血酸），维生素E（生育酚），尿酸和降脂谷胱甘肽，其在细胞保护中起着至关重要的作用。维生素C和维生素E是必需的抗氧化剂，因此应得特别考虑。

维生素C和维生素E的作用都是通过减少活性氧[19］.维生素C已被证明是过氧化亚硝酸盐的一个主要的细胞内拮抗剂[38,39]，而且人们认为维生素E与维生素C协同作用。一旦-生育酚被氧化成-生育酚氧基，它就需要一个电子供体，如维生素C来还原它，因此它又能作为抗氧化剂发挥作用[40］.因此，维生素C通过其直接清除自由基的作用及其回收维生素E的还原潜能是一种非常有效的抗氧化剂。表中列出了抗氧化剂维生素用于AF预防的实验和临床证据总结1.和2.分别地

6.维生素C和心房纤颤：实验研究

许多研究已经检查抗氧化剂疗法在预防AF的作用尤其侧重于围绕肺静脉（PV）的心房组织，确定为自发过早去极化的该触发的来源和维持AF [48,49］.在最近的一项研究中，Lin和他的同事们研究了氧化应激对pv的电生理影响，以及抗坏血酸减弱这些变化的能力[41］.过氧化氢，已知的ROS，诱导突发烧制和PV组织中的自发活性增加。通过用抗坏血酸预处理PV组织抑制了这些变化，表明氧化应激对PVS具有直接的生理作用，这些抗坏血酸衰减。

在他们的AF，Carnes及其同事们的犬型模型中表现出与快速心房起搏的心房有效耐火期（ERP）缩短。用抗坏血酸处理衰减在步行后24至48小时后的起搏诱导的心房ERP缩短。这是通过ERP变化与AF的早期发展之间的既定联系15］.在他们的研究中，Shiroshita-Takeshita等。比较维生素C和E对辛伐他汀对心房重塑的影响[28]. 对犬进行心房内起搏，并进行1周的房性快速起搏。他们的结果与Carnes等人的结果相反，因为维生素C和E对ERP没有影响，也不能预防AF，而辛伐他汀既能预防AF，又能消除ERP缩短效应。他汀类药物预防房颤的确切机制尚不清楚，尽管它被认为是抗炎和抗氧化作用的结果[50,51］.

7.术后房颤的预防

卡恩斯和同事检查了病人的抗坏血酸补充对术后房颤的发生率的影响冠状动脉搭桥手术[15］.43例患者于术前一晚及术后5天口服抗坏血酸。抗坏血酸补充剂组的POAF发生率显著低于对照组(分别为16.3%和34.9%)。）．然而，值得注意的是，不是所有的危险因素充分组之间与糖尿病，高血压的发病率较高，而在对照组中现有AF匹配。综合来看，这些结果支持了抗氧化处理防止在AF电重构和减少术后房颤发生率的假设。

的使用以证据为基础的指南(NICE指南、美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)/欧洲心脏病学会(ESC))提倡将阻断剂治疗作为预防心脏手术中POAF的标准预防方法[52］.抗坏血酸作为辅助剂的功效-在一项前瞻性随机试验中评估阻滞剂治疗[45]. 100名50岁以上接受CABG手术的患者被分配到抗坏血酸组或对照组。所有患者均接受-受体阻滞剂至少在术前和术后一周。抗坏血酸组患者术前一晚服用2 g抗坏血酸，术后5天每天服用1 g抗坏血酸。对照组患者接受阻断剂治疗。抗坏血酸组POAF发生率为4%，对照组为26% (）．在一项类似的随机试验中，已有170名患者接受了治疗， Papoulidis和他的同事研究了抗坏血酸对首次孤立CABG患者的影响[12]. 与对照组相比，维生素C组的POAF发生率显著降低（分别为44.7%和61.2%）。，）．维生素C组也有显著降低重症监护病房逗留。另外，患者谁做开发AF维生素C组有改装为窦性心律显著较短的时间间隔。维生素C处理，因此，不仅已经显示出防止AF单独使用时，但与标准抗AF药物治疗组合使用时也具有协同作用[19］.

Castillo和同事[47]研究了结合ω-3多不饱和脂肪酸（n-3 PUFA）和抗氧化维生素的抗氧化治疗方案是否能减少心脏组织中的氧化和炎症损伤。在这项研究中，95名患者在泵送手术前7天接受了n-3多不饱和脂肪酸或安慰剂的补充治疗，并从手术前第2天开始接受抗氧化维生素C和E或安慰剂的补充治疗，直到出院。干预期间从患者处获取心房组织。通过测定还原型谷胱甘肽（GSH）和氧化型谷胱甘肽（GSSG）比值（GSH/GSSG）、丙二醛（MDA）（脂质过氧化的标志物）和蛋白质羰基化来评估心房组织的氧化应激损伤。补充组患者的心房组织GSH/GSSG比率比安慰剂组高38.1%(）．与安慰剂相比，补充组的MDA水平降低27.5％和24％的蛋白质羰基化（）．补充pufa -抗氧化剂的患者也表现出较低的炎症生物标志物水平，如白细胞计数和血清高敏感CRP。此外，在补充抗氧化治疗的患者中，心房组织NF-kB的激活水平较低，NF-kB是氧化应激反应的主要转录信使。NF-kB是氧化应激和炎症通路的反应元件，参与转录和DNA激活。本研究的证据支持缺血再灌注过程中心肌细胞氧化和炎症诱导的损伤。尽管如此，尽管在补充组患者中POAF的发生率有降低的趋势(22.9% vs 31.9%)，但这没有统计学意义(）．

8.维生素与st段抬高性心肌梗死后AF

在Stemi中，血流恢复已经与缺血组织，内皮和白细胞的ROS和反应性氮物质的释放有关。这导致细胞损伤，可能导致心律失常，包括AF，收缩功能的暂时损害，以及内皮功能障碍。抗氧化维生素在患有Stemi的患者治疗溶栓后的缺血性再灌注损伤的作用是由HICKS等人检查的患者.[46］.随机分配了32例患者接受佐剂抗氧化维生素补充剂（维生素A，维生素B12，硫胺素，维生素C，维生素E，Cofactors和矿物质），而对照组患者被赋予安慰剂。在溶栓治疗后1,4和12小时的诊断后施用治疗后给药。接受抗氧化维生素与对照（6％对44％）的患者，AF的发病率显着降低了（6％，）．其他心律失常如室性早搏和室性心动过速的发病率也显著较少抗氧化剂组。此外，嗜中性粒细胞和总白细胞计数降低显著和血浆抗氧化能力显著谁收到抗氧化剂治疗的患者再灌注24小时后增加了。值得注意的是，然而，患者多抗氧化剂治疗组中50％的开发无症状的窦性心动过缓，虽然这并不需要治疗或对发病率和死亡率的任何可识别的影响。此外，维生素和矿物质的组合同时施用使得难以观察到的益处归因于单个代理。在AF的减少是假定为增加血浆抗氧化能力，并通过抗氧化维生素ROS的中和随之而来的结果。

9.维生素C对AF的二级预防

在使用他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂取得一些令人鼓舞的结果后，使用非抗心律失常药物预防电复律、化学复律和房颤消融后房颤复发的概念最近成为了热点[50］.korantzopoulos等。检查口服维生素C对持久性AF的电气心载后AF的早期复发率的影响[44］.复律前12小时口服维生素C，复律后7天口服。在服用维生素C的患者中，有4.5%的患者AF复发，而对照组的患者AF复发率为36.3% (）．考虑到复律后房颤早期复发被认为是心房电重构的结果[14,53]，这支持了维生素C通过减弱这一过程防止房颤复发的作用[44]. 此外，本研究表明，补充维生素C的患者血清炎症指数，如CRP、纤维蛋白原和白细胞计数也显著降低。

10.维生素E预防房颤

在SISTO和同事的一项研究中，37名接受CABG手术的患者在选修手术前28天收到口服维生素E 28天，或在紧急手术前2天进行患者患有不稳定的疾病[42]. 两组患者在术前两天和术后一天均服用维生素C和别嘌呤醇。另外招募44名患者作为对照。虽然补充维生素E不能维持不稳定患者术后血浆维生素E水平，但这组患者心律失常的发生率降低（分别为12%和42%），). 此外，与对照组相比，两个治疗组的心电图缺血事件明显较少，围手术期心肌梗死发生率也较低。一个重要的限制是，本研究中心律失常的发生率是集体报告的，因此很难单独获得房颤发生率的准确表示。此外，由于使用联合疗法（维生素C、维生素E和别嘌呤醇），很难将有利结果归因于单一药物。

Lassnigg等人的一项研究评估了接受CABG或瓣膜手术的患者在术前12-16小时和术后48小时输注维生素E的效果[43］.由于血浆ROS难以直接测量，因此测定丙二醛水平(一种次级反应产物)和血浆维生素C和E消耗作为氧化应激的指示。虽然补充维生素E可以维持血浆维生素E浓度，但对丙二醛的增加或血浆抗氧化状态的降低没有影响，这是通过测量血浆胆红素和尿酸水平来评估的。此外，输注维生素E并不能防止血浆维生素C浓度的下降。作者质疑维生素E的补充，在没有维生素C辅助的情况下，阻止ROS形成的能力。这与前面提到的观察结果一致，即维生素E需要维生素C给予电子才能在与活性氧单次相互作用后再生其抗氧化能力。

11.预防房颤的其他抗氧化剂

除抗氧化维生素外，还有一些其他抗氧化剂的干预液，如N-乙酰半胱氨酸（NAC）[54]和一氧化氮[55]NAC是一种谷胱甘肽前体，是一种减少细胞氧化损伤的抗氧化剂。NAC可增加L型钙通道电流，逆转AF诱导的离子通道重塑[56］.一项前瞻性双盲安慰剂对照试验评估了NAC预防POAF的效果，该试验共纳入115例接受冠脉搭桥和/或瓣膜手术的患者[54］.NAC组POAF发生率(5.2%)低于安慰剂组(21.1%)(). 一氧化氮，一种间接抗氧化剂，也被证明有助于降低POAF的发生率。卡沃利等人[55]在100名既往无房颤病史的CABG患者中，评估一氧化氮供体硝普钠（SNP）预防POAF的效果。SNP组POAF的发生率为12%，对照组为27%(). 此外，SNP治疗的患者POAF持续时间显著缩短（分别为5.33±1.86和7.55±1.94小时）。；）．其他更有效的抗氧化剂也值得考虑，如虾青素、原型氧化类胡萝卜素或膜透性清除剂tempol [57]. 这些药物的有效性有待于进一步的大型研究进行评估。

12.抗氧化剂在房颤预防中的挑战和前景

抗氧化剂的临床和实验研究，可能是维生素的抗心律失常作用提供了一些有用的见解。然而，这种对AF预防方法的范式转变可能在商店中。使用维生素或其他抗氧化剂来中和已经形成的细胞内ROS可能是试图在马螺栓固定后锁定门。实际上，治疗可能会在预防ROS形成时更好地靶向。研究心肌ROS形成机制正在为这种治疗方法铺平道路。Kim等人的研究。与对照相比，从AG患者的心脏手术期间切除的心房外阑域中的超氧化物产生来源。他们发现NADPH氧化酶-2在AF患者中的活性增加，并通过一氧化氮合成酶（NOS），提出了显着的超氧化物产生，表明在导致线粒体ROS形成的AF中该酶的“解耦”[27]. 虽然这种“解偶联”本身可能是先前启动氧化应激的结果，但它提供了一种新的治疗靶点。Kim等人证明，经线粒体抑制剂鱼藤酮治疗的房颤患者心房匀浆中的基础超氧化物水平降低。四氢生物蝶呤（BH4）是一种NOS辅因子，可以帮助“重接”NOS并防止ROS的形成。在他们工作的最新摘要中，Nishijima等人.报道说，BH4降低了心跳过速犬心衰模型心房颤动的诱导率，增加了心房ERP，为“NOS再连接”方法预防房颤带来了希望[58］.

13.结论

越来越多的证据表明，氧化应激与房颤持续的电生理和结构重塑过程的发病机制有关。目前大多数可用的治疗方法疗效有限，有相当大的副作用，可能没有提供预后益处。抗氧化剂维生素预防房颤的临床和实验研究的证据表明，抗氧化剂维生素在降低房颤的风险方面有作用。然而，效果有些不同。为什么我们没有看到更强的效果的一个解释可能是因为维生素C和E都是弱抗氧化剂，而维生素E不像强抗氧化剂(如tempo)，需要在与活性氧单次相互作用后给予电子。此外，在通常的口服剂量下，这些维生素穿过细胞膜并到达产生超氧化物的地方的能力有限。未来的研究可能包括更强的抗氧化剂的评估，如tempo，并努力改进测定体内氧化应激状态。此外，氧化应激导致心房重构和房颤的确切机制需要进一步阐明，而在考虑常规使用抗氧化剂维生素之前，需要进行更大规模的临床研究以确认抗氧化剂维生素的益处。

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