TSC2基因的一种新型突变：一种34岁的女性，具有伴随肝病变的肺淋巴管霉素症

抽象的

肺结核硬化复合物（TSC）是一种常染色体显性疾病，其突变导致TSC1或TSC2基因中的突变。TSC与肺部，心脏，眼睛，皮肤，肾脏和淋巴结瘤症（LAM）的肺部中的Hamartomas的形成有关。林几乎限于妇女在生殖年龄。在文献中报道了TSC1和TSC2基因的不同突变。在这里，我们提出了一种患TSC-LAM的女性患者，具有TSC2基因的新突变。患者还有多种肝血管病瘤，这是疾病的相对较少报告的表现。这种突变对疾病呈现模式和对治疗的反应的影响尚未清楚。

1.案例介绍

该案例是一个34岁的女人，一口气密封性的主诉。呼吸困难已经开始逐渐前3年，在本质上是渐进的，而不是伴随着咳嗽，咳痰，咯血，胸痛，喘鸣或体重减轻。病人没有吸烟史和她的职业没有揭穿她的环境污染或毒素。该患者由她的母亲，谁不活动的老TB暴露于肺结核（TB）。该患者先前已经提到的其他几个临床医生和，与哮喘的诊断，是根据与多个喷雾剂治疗。尽管经常使用的喷雾剂的，她的症状没有缓解。我们要求前病史和病人声称，她有癫痫发作史和正在处理她的病情丙戊酸钠。在体检中，肺部有广义降低呼吸的声音，是在锣鼓hyperresonant。患者曾与纤维斑块面部面部脱失斑。在我们的访问进行肺活量测试表明中度阻塞通气障碍（FEV1 / FVC = 84％，FEV1的预测值的= 62％）。 The obstruction showed no significant response to bronchodilators (change in FEV1 after bronchodilator = 9% of the FEV1). Patient had no new brain magnetic resonance imaging (MRI) and the etiology of attacks was not clear. We recommended a brain MRI, which revealed multiple low-signal subependymal lesions less than 1 cm in size, beneath both right and left lateral ventricles along with multiple bilateral supratentorial subcortical flair hyperintense signal lesions (Figure1）。脑电图也获得并没有癫痫放电在当时看到的。还考虑结核暴露胸部的历史和她的性呼吸困难，高分辨率的计算机断层扫描（HRCT）建议;作为结果，在两肺细支气管的肺不张漫观察沿与多个薄壁囊性病变中的所有肺区均匀分布（图3.）。我们的这一发现鉴别诊断是淋巴管肌瘤病，伯特-霍格-杜贝综合征，肺朗格汉斯组织细胞增多症，淋巴样间质性肺炎，淀粉样变性病，滤泡性细支气管炎和肺腺癌。在胸部CT腹部切口一些很可疑的病变也可见于肝脏和肾脏，其中有皮下脂肪组织的亨斯菲尔德值（图2）。肾脏的超声检查报告报告肾脏实质（没有任何明显病变）的异源性回声，肝脏右侧和左侧叶片的多重回声病变，右侧叶的最大直径为40mm。虽然其他差异诊断也是可能的，但由于胸部HRCT，脑MRI，皮肤病学发现和病变在肝脏和肾脏中的结果，LAM-TSC是最可能的。

According to European Respiratory Society guidelines for the diagnosis and management of LAM, the diagnosis can be made clinically with the combination of findings from high-resolution CT and patient’s history (angiomyolipoma, lymphangiomyolipoma, chylothorax or abdominal chylous effusion, definite or probable TSC) and/or by pathological diagnosis made by tissue biopsy. There is no obligation to redo a biopsy if the other criteria are met [1]。因为没有病变先前被证实为TSC相关，我们问病人给予同意的超声引导下肾脏活检。不过，她拒绝理解程序的方法后，得到同意。后来，我们推荐了基因测试，以确认此诊断与排除伯特 - 霍格 - 杜贝综合征。进行和TSC1和TSC2基因突变分析，其结果是，在TSC2基因中检测到新的变体的突变如下：c.3599G> C。;p.Arg1200Pro;HET。使用NimbleGen的芯片捕获TSC1和TSC2基因随后下一代测序包括该分析的方法。LAM-TSC的明确诊断为。据我们所知，这种突变还没有文献报道，其对疾病的介绍和对治疗的反应模式的影响尚不清楚。 A transthoracic echocardiography was taken to rule out the cardiac burden of the disease. Normal function and anatomy of the heart were seen, and no rhabdomyomas were detected in the heart. At this time, we decided to put the patient on sirolimus (1 milligram twice daily) as the main medication for her systemic and pulmonary symptoms. Tests before starting the treatment showed border line level of alanine transferase (ALT) 32 U/L (upper limit of normal for women <31 U/L). The patient was strongly recommended to avoid pregnancy. More than one year after starting sirolimus, patient’s liver function tests are nearly left intact (last test results: ALT 45 U/L, aspartate aminotransferase (AST) 34 U/L (ULN for women 31 U/L), alkaline phosphatase 309 U/L (ULN for women <306 U/L), total bilirubin 1.02 mg/dl, urea 34 mg/dl, creatinine 0.83 mg/dl). Patient has not developed hyperlipidemia or any hematologic disorders. In follow-up visits, a body plethysmography was ordered and results are as follows: FEV1/FVC = 59.4%, FEV1 = 64.4%, TLC = 75.8%, RV = 50.6% of the predicted values. It appears that pulmonary function has remained stable. No events of pneumothorax or epileptic attacks have occurred during this period. In the latest ultrasonography, shrinkage of the tuberous lesions in the liver is seen. Largest echogenic lesion in the right lobe of the liver (as mentioned above) has shrunk to diameter of 34 mm. Unfortunately, the size and echogenicity of the renal parenchyma has not changed significantly. Facial lesions have diminished, and patient no longer visits dermatologist for cosmetic purposes.

2.讨论

结节性硬化症复合物（TSC）是从突变导致TSC1（编码错构瘤蛋白）或TSC2（编码马铃薯球蛋白）基因的常染色体显性疾病。这些基因被分类为肿瘤抑制基因[2]。在TSC1和TSC2基因突变品种已在文献中提及[3.那4.]。TSC与包括皮质块茎，子依任性结节，脑内的子依任性结节和子依赖性巨型细胞星形细胞瘤（引起癫痫发育，发育迟缓），多重视网膜结节性阴离子，面部血管刺激，包膜斑块和血偶纤维瘤皮肤，心脏横纹肌，肾血小肿症（AML）和肺淋巴管霉素（LAM）[5.]。此过程会导致所涉及器官的进行性功能障碍，和当前的研究表明抑制雷帕霉素的哺乳动物靶标（mTOR）的益处。西罗莫司和依维莫司都已经显示出稳定和甚至提高用力肺活量和残气量，减少VEGF-d的血清水平，和收缩肾脏的的AML [前途的结果6.那7.]。

血清VEGF-D水平与肺部参与的严重程度相关，测量为LAM CT级，林患者几乎总是更高，尽管肺囊性病变患者略低。在用西罗莫司和大约134毫升差异的情况下，对MINE试验的前瞻性分析证明了VEGF-D水平降低了对FEV的约134毫升差异₁每个单位单位增加VEGF-D基线水平。

在这里，我们提出了一个女TSC-LAM患者提供新的突变，在TSC2基因检测。该患者也有多个肝的AML，这是本病的报道的较少表现，可能是由于她的特殊TSC2突变[8.]。由于这种突变对疾病呈现模式的影响并不清楚，我们决定举报此案。

利益冲突

作者宣称，有兴趣就本文发表任何冲突。

参考

1. S. R.约翰逊，J。F.科迪尔，R. Lazor等人，“为淋巴管肌瘤病的诊断和管理的欧洲呼吸学会指南”欧洲呼吸杂志，卷。35，不。1，第14-26，2010。查看在：出版商网站|谷歌学术
2. A. Astrinidis，T. P.现金，D.S。亨特，C. L.沃克，J.切尔诺夫和E. P. Henske，“马铃薯球蛋白，结节性硬化症复合物2的肿瘤抑制基因产物，调节的Rho活化，细胞粘附和迁移，”oncogene.，卷。21，不。55，PP。8470-8476，2002。查看在：出版商网站|谷歌学术
3. D. A. Muzykewicz，A.夏尔马，V.木塞，A. L.野村，J. Rajagopal，和E. A.蒂勒，“TSC1和TSC2突变患者的淋巴管肌瘤病和结节性硬化症，”医学遗传学杂志，卷。46，没有。7，第465-468，2009。查看在：出版商网站|谷歌学术
4. A. Astrinidis，L.哈雷，T. Carsillo等人，“患者肺淋巴管肌瘤结节性硬化症基因TSC2突变分析，”医学遗传学杂志，卷。37，不。1，pp。55-57,2000。查看在：出版商网站|谷歌学术
5. Y.Niida，A.O.Tepmer-Rachamimov，M.Logrip等，“肿块硬化复合体（TSC）Hamartomas的细胞突变调查表明TSC病变发病机制的不同遗传机制，”美国人遗传学杂志，卷。69，没有。3，第493-503，2001。查看在：出版商网站|谷歌学术
6. F. X.麦科马克，Y.井上，J. Moss等人，“疗效和淋巴管肌瘤病西罗莫司安全”新英格兰医学杂志，卷。364，没有。17，第1595-1606，2011。查看在：出版商网站|谷歌学术
7. S. L. Dabora，D.N。弗朗兹，S. Ashwal等人，“多中心2期试验西罗莫司为结节性硬化症：肾血管肌脂瘤和其它肿瘤消退和VEGF- d水平降低，”普罗斯一体，卷。6，不。9，文章ID e23379，2011。查看在：出版商网站|谷歌学术
8. S. L.哈比卜，N. Y.铝Obaidi，M. Nowacki等人，“是mTOR抑制剂不够好处理所有TSC患者肿瘤？”癌症杂志，卷。7，不。12，第1621至1631年，2016。查看在：出版商网站|谷歌学术

版权

版权所有©2018迈赫迪Nadiri等。这是分布下的开放式访问文章创意公共归因许可证如果正确引用了原始工作，则允许在任何媒体中的不受限制使用，分发和再现。