临床管理的儿童和青少年神经纤维瘤病1型复杂表型和行为表现:多学科和维的方法

文摘

介绍。认知和行为问题与神经纤维瘤病1型(NF1)是最常见的困境和原因寻求帮助。这里我们描述NF1或NF1-like患者表型称为层3儿童和青少年精神病学部门和强调多学科评估的好处。方法。潜在的数据聚集NF1病人7 - 15岁,被称为NF1转诊中心由于在管理或诊断增加了难度。为选定的情况下,我们进行精神病鉴定,一个定制的神经心理学评估根据临床需求和历史,广泛的演讲和运动技能评估如果有担心语言,运动能力和/或学习困难和自闭症具体评估,如果临床相关。没有排除标准应用。结果。复杂NF1情况下代表只有5%的患者(11/224)。评估显示NF1表现型的复杂性和各种各样的问题包括学习困难、情绪问题和自闭症谱系障碍。具体的评价语言,电机、注意力和neurovisual领域是必要的指导的干预策略。结论。临床意义而言,需要考虑NF1表型的异质性表现在开发评估儿童复杂NF1和补救方法。

1。背景

1型神经纤维瘤病(NF1)在全世界影响大约1/3,000个人(1]。是多种多样的,包括诊断标准牛奶咖啡斑点,纤维瘤,斑点腋窝和腹股沟区域,视神经胶质瘤,Lisch结节,独特的骨性病变(如蝶发育不良或长骨皮质变薄),以及有直系亲属证明NF1症状如上面详细(2]。

尽管NF1(熟悉的类型)是一种常染色体显性遗传条件,更始突变占高达50%的情况下(零星的类型)。NF1完全渗透,但是它展示变量临床表现度,即使是家庭成员之间具有相同吗NF1突变(3]。大多数NF1突变导致细胞内蛋白质neurofibromin水平降低,导致细胞增殖过度,包括纤维瘤和肿瘤的发展和认知能力下降4]。

在临床实践中,与NF1相关认知和行为问题及其对学业成绩的影响是一种常见的痛苦来源,儿童精神病学的原因寻求帮助。事实上,30%至70%的患者NF1有学习障碍有关的演讲,阅读,写作,拼写和数学。这些问题代表一生的最重要的原因与疾病相关的发病率(5,6]。虽然过去已经提出一些表型模式,强化了更深入的分析需要调整这些病人的诊断和治疗。

全球NF1患者的认知功能通常是保留的,虽然有点低影响兄弟姐妹或同辈群体相比,7]。智力障碍,临床定义为一个智商(IQ)低于70在认知评估,估计在4 - 8% NF1患者与普通人群[2 - 3%8,9]。然而,排除患者中枢神经系统(CNS)队列研究的病理学NF1患病率减少临床患者中度到重度的NF1的数量(8),可能低估了智力障碍的患病率在这个人口。

多年的儿童和青少年精神病学部门- salpetriere已经治疗儿科病人的神经精神症状罕见疾病(10- - - - - -12)为例。作为一个专业的团队,部门收到复杂的患者带来重大的管理问题。NF1病人这个部门。这里我们描述患者NF1收到在我们部门,强调多学科评估的好处。

2。方法

2.1。病人

潜在的数据聚集NF1患者(NIH, 1988) 7 - 15岁,被称为神经纤维瘤嫁妆儿科医院转诊中心的评估儿童和青少年精神病学La - salpetriere大学医院。跨度从2009年到2016年的数据。有关评估和跟进的过程描述转诊中心的其他地方(13]。推荐是由于额外的困难在管理或诊断的患者,只代表一小部分群体(11/224-approximately 5%)。没有排除标准适用于我们想描述所有复杂方面的临床子样本。

2.2。程序和工具

患者在医疗评估进一步磋商和综合评估。为选定的情况下,我们从未来的数据库中提取:社会人口数据(年龄、性别、学术水平);所有相关信息从半结构化医疗面试来评估患者的人格和精神病学和医学疾病的家族史,包括NF1的临床特点、并发症和跟进;和所有相关的生物(如基因测试),生理(例如electro-encephalography)和成像(如磁共振成像)信息。此外,我们执行(1)精神病的评估;(2)定制的神经心理学评估(如执行能力、注意力、记忆力、neurovisual)根据临床需求和历史;(3)广泛的演讲评估,如果有语言(口头和/或书面)问题或学习困难;(4)全球和精细运动技能评价,如果有问题关于运动能力和/或学习困难(比如困难写),和(5)自闭症具体评估,如果临床相关。表中给出了测试的列表1和2。

进行评估,因为他们有临床意义。他们适应每个病人的需要和特点。医疗文件包含临床数据彻底探索(点,AJ,议员)和相关数据包括(是,AJ,国会议员)。精神病诊断是根据dsm - 5标准。最后,神经心理学,演讲中获得的分数和精细运动技能评估转化为标准差,以独特的常见的统计和缓解。

3所示。结果

11个病人被包括在内。除了一个,男生的平均年龄是10.6(范围7 - 15年)。五个病人有第一学位相对NF1(父亲、母亲或姐妹)。两个病人住在寄养和五父(由于离婚)。人Legius综合征,与遗传条件sprouty相关EVH1域包含1 (SPREAD1)基因突变表型重叠,NF1 [14]。为了清楚起见,我们的病人在两个不同的表中。表1总结患者的临床资料四NF1知识缺乏和表2介绍了患者的智商低于正常。

3.1。推荐的理由

患者出现多种多样的投诉。推荐的原因包括学习困难(由于仪器困难的后果,涉嫌注意缺陷多动障碍(ADHD)或智力障碍; ),或情感问题或涉嫌紧急精神病理学( )。几个( )被称为因为自闭症谱系障碍(ASD)(怀疑关于临床诊断或困难的管理)。

3.2。NF1临床特点和智力障碍

NF1的临床并发症(骨骼、血管、恶性肿瘤、癫痫、性早熟、身份不明的明亮物体的存在(UBOs)中枢神经系统)患者中也有一定程度的智力残疾(表1),有时还伴有自闭症特征(例1、2、4;表1)。,一个NF1并发症患者不存在智力障碍但边缘型智商(病人8;表2)。在四个病人,UBOs在场主要发生在小脑和基底神经节(患者1、2、4和8)。NF1并发症动机住院医疗预约和频繁,为病人和他们的家属一个额外的负担。对所有其他的病人(表2)只有轻微NF1特性,比如cafe-au-laits斑点,擦烂的斑点,几个纤维瘤和/或Lisch结节,在座。这些病人都低于正常的智商。

3.3。NF1和学习障碍

所有的病人有学习障碍,出现作为推荐的主要或次要原因。患者的智商低于正常(表2),经常可以看到差异在智商休。在每个子量表,分数可以相差很大(数据没有显示)。即使病人了/平均值智商,相比他们的全球知识效率是较弱的。

特殊学习障碍也是常见的。他们包括特定语言发育迟缓(患者5、6、9、11;表2)、书写性延迟(患者5 6 7 8;表2)和发展性协调障碍(障碍)(患者8、9;表2)。一些患者也有共病ADHD(患者5 6 8;表2)。广泛发育评估解决诊断并指导进一步治疗的关键命题。这种特定的命题包括学校适应(如有更多的时间来完成评估,使用电脑写),语音和阅读每周治疗一次或两次,每周运动技能修复一次,导致改善(非药物治疗;表2)。

智障患者(表1)可以说是学习困难。认知评价标准测试(如韦氏儿童智力量表、韦氏(29日在这样的病人)很难执行。在这些情况下,临床评价和发展尺度是有帮助的(深色Lezine [18美林[]),特曼25]),以及一些心理量表(心理教育概要(PEP) (23),葡萄地(28]),估计性能更生态的日常活动。在这种情况下,特定的评价语言,电动机和注意力域同样重要指导的干预策略。干预策略通常是更多的全球背景下的残疾儿童教育。

3.4。NF1和注意的问题

四个病人有ADHD的诊断,临床评估和后获得一个特定的神经心理学评估(测试日常关注的孩子,TEA-Ch [24])。五分之一的病人(病人4;表1)诊断为多动症是通过临床观察和评估功能量表(康纳斯(20.),因为神经心理学评估执行给定知识赤字是很困难的。在所有情况下,一个ADHD诊断以及其他并发症和从来不是孤立的。四个病人接受哌醋甲酯和一个有特定的认知训练解决的关注。三个病人接受哌醋甲酯改进和一个停止治疗的副作用。

3.5。NF1,情感问题和紧急精神病理学

最常见的诊断焦虑症和/或NF1相关压力(患者1、4、7、10、11)。两个访问情绪障碍的评价和治疗(患者8、11;表2)。最后,另一个病人访问上下文中的精神评估性侵犯(病人3;表1)。药物与非药物治疗如提出了不同类型的心理治疗和似乎是有益的。

3.6。NF1和自闭症症状

4名患者提出明确自闭症特征后临床综合/发育评估和额外的评估工具(例1、2、4;表1和患者9表2)。三个自闭症患者特征有并发智力残疾(表1)。五分之一的患者进行社会困难的历史有一个务实的沟通障碍(病人5;表2)。互补的心理测试有助于诊断(汽车19],ADI [15节选),(16])。治疗策略解决自闭症的并发症以及核心功能(例如,社会策略组)在门诊设置或在特定的教育模式。

4所示。讨论

这种情况下系列反映了各种各样的问题,严重的复杂性NF1儿科患者。性别偏见反映在我们的样本可能导致群体的男孩在儿童和青少年精神病学磋商,因此不一定会反映NF1的流行病学(30.]。同时,疾病的morbimortality,在大多数情况下是轻度至中度。尽管如此,NF1的临床并发症会呈现出严重的负担。这是大多数的患者报告的情况,被称为罕见疾病的特殊的精神病诊所。大型异构NF1的表型表达可能的结果推断统计学链与NF1相关的事件。在分子水平,细胞水平降低的neurofibromin NF1病人通过不精确导致学习和记忆障碍,即异常高或低RAS调制和间接γ-氨基丁酸(GABA)介导的过度抑制海马(4,31日]。NF1患者也可能显示皮层下身份不明的明亮物体(UBOs),我们发现在四个病人。但是,UBOs存在于智力障碍患者和多种躯体疾病的并发症。UBOs出现在大约60 - 70% (32,33NF1的孩子但往往随着年龄的增长而消失。病理研究表明UBOs对应区域的髓磷脂与含水量增加液泡化(34),因此,可能反映了无序髓鞘形成(35]。UBOs的存在有关智力较低(36,37)和视觉空间的障碍UBOs位于小脑(时38]。后者似乎患者1和2(表18(表)和耐心2)在我们的案例中。

4.1。NF1认知障碍和学习障碍

在这种情况下,病人呈现一定程度的智力残疾(表1)或平均但异构认知形象重要功能障碍(表2)。许多研究已经明确表示在绝大多数智力只是轻度影响NF1的病人。然而,特定的认知障碍是很常见的(NF1诊所(多达80%的儿童8])和生活质量产生负面影响。一些特定的赤字已报告NF1:视觉空间赤字(39),语音和语言障碍、运动技能赤字(40],[缺乏社交技能5,41)和注意力缺陷(8,42]。所有可能进一步导致学习障碍和情感上的痛苦。视觉空间的存在和注意力赤字一直强劲复制(7,43]。然而,研究发现矛盾的结果关于运动技能和语言表现NF1患者(7]。中度到重度智力障碍和严重的临床病例似乎兴趣的早期作品的焦点神经纤维瘤(44但严重的NF1最近没有受到应有的重视。

4.2。NF1和多动症

在我们所有的NF1-ADHD患者中,ADHD诊断以及其他并发症和从来不是孤立的。NF1患者出现症状,更通常比一般人被诊断为多动症。估计患病率从30%到50%不等(45,46),一般人群高于预期,即约5%的孩子和2.5%的成人(47,48]。

临床和认知的ADHD患者和没有NF1都是异类。个人的影响在不同领域的关注,冲动性,多动症和执行能力,不同程度(46,49]。视觉注意力似乎持续受损NF1患者(50,51),将导致不稳定干涉控制任务的关注和更低的电阻也漫不经心和冲动行为的自然环境。

重要的是,ADHD-NF1患者似乎对哌醋甲酯(42,46]。这种改善儿童也报道了智商低于8046]。在我们的例子中系列,四个患者被诊断为多动症治疗哌醋甲酯,三个显示一个伟大的进步和一个退出治疗由于副作用。

NF1的儿童多动症的高频率,以及展示的重要合并症与识字学习障碍(多动症8和社交技巧问题52]表明需要彻底检查所有儿童的多动症症状NF1 [45]。此外,儿童注意缺陷和行为问题的影响与NF1往往会导致较低的社会认可和缺乏自信和自尊。当情感问题是次要的多动症,有效治疗多动症能改善他们的46]。

4.3。NF1和自闭症症状

经过一些早期作品唤起自闭症和NF1[之间的关联53)有一个关于自闭症和NF1的重新关注。因为Huijbregts和德索纳维尔(54]表明NF1障碍认知控制(即结合处理速度、工作记忆、抑制控制和情感处理函数)与自闭症特征的存在有关,一些研究探讨NF1人群的自闭症症状的患病率。

研究关注社会障碍的社会反应量表中的连续变量(SRS) (55- - - - - -58]显示NF1患者现在比一般人更多的社会障碍(40%在一些样品56])。这是否足以在NF1状态,增加ASD患者是另一个问题。首先,自闭症筛查工具并不是为了提供自闭症的诊断,而是确定孩子应该进一步评估。第二,NF1 SRS高分数显示轻度至中度ASD患者症状(如后者诊断在学校期间;没有刻板的行为)57]。我们认为,研究应该在NF1进一步探索自闭症症状的意思。鉴于NF1罕见的刻板行为,社会交流障碍的dsm - 5诊断可能会在某些情况下更合适?同样,是合法使用SRS作为连续变量得分?实际上,当再度重新分析到目前为止的最大群NF1实验报告SRS分数(59我们发现最好的模型来预测数据分布使用掺合料分析双峰分布(图1),一大群患者平均SRS分数等于55(红色曲线),和一个更小的组患者高意味着SRS分数等于70(绿色曲线)。这意味着考虑SRS作为连续变量呈现出正态分布可能是不合适的。这也意味着NF1表型异质性可能是更好的理解分离子组的患者,因为它已被证明在其他基因复杂的神经发育障碍。

然而,我们相信,罕见的典型的自闭症案例也可以在NF1遇到。三个病人在这种情况下系列提供了一个明确的ASD和智力障碍共病。一些作者认为孤独症与neurogenetic综合征可分为“复杂的自闭症”或“自闭症症候群的”[60- - - - - -62年]。复杂的自闭症的特点是低智商,较高的并发症精神和躯体,和较高的癫痫63年,64年]。这些严重的情况下,这种分类可能有用更好地探索他们的临床资料和裁缝治疗孩子的需求(65年]。

4.4。NF1和情感问题

NF1也显著的社会和心理影响个人和他们的家庭(66年,67年]。本系列案件的大多数病人被称为情感问题。虽然一些( )有行为障碍(有时次要ADHD或学习障碍),其他人表示内在化焦虑或抑郁等症状。这些条件通常可以发现NF1 [67年]。化妆品畸形的情感影响,恶性肿瘤的恐惧,和医疗并发症,如高血压或需要外科干预的管理应该仔细评估并不能被忽视。学习困难也能生成低自尊和低效率的感觉可以持续时间。此外,儿童的注意力和行为问题的影响与NF1往往会导致较低的社会认可和缺乏自信。正如前面所提到的,当情感问题是次要的多动症,有效治疗多动症能改善他们的46]。此外,NF1儿童的父母经历压力大于其他家长(68年),有时与关于NF1的基因传播的负罪感。父母也应该得到适当的照顾。

4.5。治疗方法和结果

策略,减少RAS活性或已经提出GABA-mediated抑制特别对待学习和情感赤字与NF1相关。用一种β-还原酶抑制剂药物针对这个途径(anti-RAS代理),如洛伐他汀(69年在动物模型中]证明一些令人鼓舞的结果。然而,到目前为止,与NF1患者临床试验显示适度的结果(70年- - - - - -72年]。因此,目前的治疗方案仍有症状。NF1表型的异质性表现时需要考虑发展与NF1的儿童评估和修复方法。因此结果变量,为每个病人不同。

5。结论

在严重情况下NF1的重要的精神病态,有时很难解决特定领域的障碍,因为认知作为一个整体是复杂的。在日常活动中,需要多个认知领域充分执行,解开纠结更具挑战性的任务。这就是为什么一个多维和纵向临床评估评估病人时是必要的。

Phenotype-genotype相关性往往订阅行为表现给自己连续变异。这种类型的模式提出了NF1自闭症症状(59]。然而,我们相信,更复杂的表型和基因型协会发生在NF1精神并发症包括自闭症症状。类似于其他遗传疾病,如青少年肌强直性营养不良(73年),或结节性硬化症74年),双峰表型的情报/模式认知能力似乎更好的适应的分布在这些群体的智商。临床意义而言,NF1表型的异质性表现时需要考虑发展与NF1的儿童评估和修复方法。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者要感谢英语language-editing琼娜奎罗斯。

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