病因不明并发红细胞增多症与隐匿性浆细胞骨髓瘤

摘要

同时并发红细胞增多症和浆细胞骨髓瘤是非常罕见的，在文献中报道的病例很少。此外，这些病例中绝大多数是真性红细胞增多症和骨髓瘤。在这里，我们提出一个病因不明的红细胞增多症和骨髓瘤的病例。患者为48岁白人男性，最初诊断为红细胞增多症，病因不明。12年后，当骨髓活检试图确定红细胞增多症的病因时，发现了浆细胞骨髓瘤的诊断结果。随后的血清研究也与浆细胞肿瘤一致，而末端器官损害的评估为阴性。一系列的遗传和生化测试排除了各种先天性红细胞增多症，最终诊断为病因不明的红细胞增多症和潜伏的浆细胞骨髓瘤。本病例强调，虽然红细胞增多症和浆细胞骨髓瘤是不寻常的，但可以同时发生，在本报告中，我们讨论了同时发生的病理生理学的实体和潜在机制。

1.介绍

在美国，浆细胞骨髓瘤(PCM)约占所有癌症病例的1.6%，约占所有血液恶性肿瘤的10% [1，其特征是恶性浆细胞的增殖和随后血清中单克隆副蛋白的增加。当怀疑骨髓瘤时，通常进行的研究包括血清和尿液电泳、无血清轻链分析、骨髓抽吸和活检(核型和FISH分析)、血清-2微球蛋白、白蛋白和LDH水平的测量，以及影像学，包括骨骼检查、MRI、CT和/或PET。诊断PCM需要下列两项标准中的一项:（1）克隆骨髓浆细胞≥10%或活检证实的骨性或髓外浆细胞瘤，以及可归因于浆细胞肿瘤的终末器官损害的任何一个或多个迹象:(我)高钙血症、肾功能不全、贫血和骨病损(CRAB标准)。(2）克隆骨髓浆细胞≥10%或活检证实的骨性或髓外浆细胞瘤，克隆骨髓浆细胞≥60%或受累:未受累血清无轻链比率≥100或MRI灶性病变[2]．

克隆骨髓浆细胞≥10%但无终末器官损伤迹象的患者可归类为PCM变异，即阴燃(无症状)PCM [2]．由于贫血是PCM诊断的蟹类标准的一部分，所以贫血是PCM的常见关联和并发症并不奇怪，超过三分之二的PCM患者发生贫血[3.]．并发贫血有多种机制，包括慢性疾病贫血、肾脏问题导致的促红细胞生成素(EPO)缺乏，以及治疗开始时的化疗效应[3.]．

相反，红细胞增多症在PCM患者中并不常见[4]．根据引起红细胞压积增加的病理生理机制，红细胞增多症可分为原发性和继发性两种类型。由于突变导致红细胞内在改变而导致红细胞压积增加的疾病称为原发性红细胞增多症。真性红细胞增多症(PV)是典型的原发性红细胞增多症，几乎总是由JAK2基因的体细胞突变(V617F)引起，导致JAK2的组成性激活和下游信号传导。原发性家族性红细胞增多症(PFP)是由EPO受体基因常染色体显性突变引起的[5]．在PFP中，表现为典型的孤立性红细胞增多和正常血红蛋白氧亲和力，EPO处于低至低正常水平。

另外,二级红血球增多症是由于增加生产EPO(促红细胞生成素)无论是慢性缺氧的结果,由于慢性阻塞性肺病等疾病和慢性睡眠呼吸暂停或生活在高海拔的环境条件,例如,一个EPO-producing肿瘤疾病,如肾细胞癌,冯林道市(VHL)疾病,嗜铬细胞瘤、肾上腺腺瘤或缺氧感觉障碍，主要由VHL或缺氧诱导因子(HIF)突变引起。Chuvash红细胞增多症，首先在俄罗斯的Chuvash地区被描述，是一种罕见的常染色体隐性先天性红细胞增多症VHL基因的种系突变。当氧气水平正常时，VHL蛋白标记HIF-1和HIF-2的α亚基，以被蛋白酶体破坏。在Chuvash红细胞增多症中，突变导致VHL对HIF的α亚单位识别受损，导致HIF在常氧条件下降解受损，进而导致机体缺氧反应异常上调和EPO产生增加[6]．

2.案例展示

一位48岁的健康男性，血红蛋白水平为21毫克/分升，红细胞压积升高(63%)。12年前患者红细胞压积增加(64%)，临床怀疑为红细胞增多症，但患者很快失去随访。当时，JAK2突变检测为阴性。在目前的表现，病人报告疲劳，头痛，视力模糊和过多的出汗。他拒绝了在高海拔地区生活和吸烟的记录。外源性EPO使用也被排除在外。既往病史包括需要植入起搏器的房室传导阻滞，使用赖诺普利控制高血压，使用西酞普兰治疗轻度抑郁症，以及使用西地那非治疗勃起功能障碍。体检时，患者的生命体征如下:血压140/100 mmHg;心率:97;呼吸频率:19(面部过度发红); BMI: 25.85 kg/m²；动脉血氧饱和度:100%。

2．1．实验室和治疗

WBC: 3.6 x 10⁹/ L血红蛋白:19.4 g / dLHct: 63%公司:85 fl细胞/妇幼保健:26个pgMCHC: 31 g / dLRDW: 25.7%PLT: 132 x 10⁹/ L肌酐:1.2 mg/dl(正常范围:0.6-1.2)碳氧血红蛋白:1.5%(正常范围:0-1.4%)EPO: 687 mU/ml(正常范围:< 29.5)

胸部和腹部的CT扫描显示没有恶性肿瘤的证据，而头部的MRI是阴性的。随后的遗传/生化测试排除了先天性红细胞增多症。

由于红细胞增多症没有明显的病因，我们进行了骨髓穿刺和活检(图)1(一)和1 (b)）.核心活检显示骨髓:红细胞比率明显下降，cd71阳性的红细胞前体约占骨髓细胞的80%(图)1 (c))和mpo阳性髓系细胞(< 10%)(图1 (d)）.令人惊讶的是，触摸准备显示血浆细胞增加了16%2(一个))， CD138免疫组化染色突出显示核心活检组织中呈簇状排列的浆细胞增多(约占细胞数量的15%，图2 (b)）.流式细胞术显示，骨髓抽液中含有单型lambda限制的CD38/ cd138阳性浆细胞群(图)2 (c)）.核型分析显示一个正常男性46岁，XY核型，而FISH显示IGH/CCND1重排(t(11;14))，明确诊断为浆细胞骨髓瘤。随后的血清研究显示血清lambda轻链增加(41.58 mg/dl;正常范围:0.57-2.63 mg/dl)， kappa: lambda比值0.02。免疫固定显示IgD副蛋白太小而无法定量。

(一)

(b)

(c)

(d)

(一)

(b)

(c)

2．2.治疗

患者被抽血，直到Hct下降到50以下，导致症状消失。该患者未接受郁积PCM治疗。

3.讨论

红细胞增多症合并PCM的病例非常罕见，文献报道的病例多为PV合并PCM的病例[4]．排除这些光伏例叶子共有6例在文献(包括当前的PCM的闷变异被认为是不能PV由于缺乏典型的V617F突变和促红细胞生成素水平升高,即使外显子12突变研究没有执行),所有这些都可以被描述为PCM并发病因不明的红细胞增多症。在其中三个病例中，红细胞增多症明显先于PCM的诊断(如我们的病例)，而在另外两个病例中，疾病是同时诊断的[7]．所有病例的初始治疗都是开颅，所有在骨髓瘤之前出现红细胞增多症的病例都没有已知的骨髓瘤治疗方法。有趣的是，在两个同时出现疾病的病例中，骨髓瘤的治疗导致骨髓瘤和红细胞增多症的改善，提示一个相互关联的机制[7，8]．

虽然红细胞增多症和PCM的合并很少见，但也有一些罕见的综合征同时以红细胞增多症和单克隆γ病为特征，这些综合征在单克隆浆细胞过程和红细胞增多症患者中应该始终存在。多神经病变、器官肿大、内分泌病、单克隆蛋白和皮肤改变(POEMS)综合征是一种罕见综合征，诊断标准如下:主要标准:多神经病变、单克隆血浆障碍、Castleman病、骨硬化病变、血管内皮生长因子升高;次要标准:器官肿大、血管外容量超载、皮肤改变、内分泌病、乳头水肿、血小板增多和红细胞增多[2，9]．诊断需要满足至少三个主要标准，其中两个必须是多神经根神经病变和克隆浆细胞疾病，以及至少一个次要标准[9]．有人认为，诗歌的表现是促炎细胞因子il -1 - β、IL-6和TNF-a的显著激活，以及假定的抗炎细胞因子tgf - β的相关下降的结果[10]．

另一种少见的红细胞增多和克隆浆细胞增多综合征是毛细血管扩张、EPO升高和红细胞增多、单克隆γ病、肾周积液和肺内分流综合征[2，11]．TEMPI综合征的发病机制尚不清楚，但已假设该单克隆蛋白导致副肿瘤综合征和促红细胞生成素产生增加，类似于在实体肿瘤中看到的机制[11]．

在我们的病例中，这两种综合征被简单地考虑了一下，但由于患者除了由于红细胞增多症而缺乏其他症状，因此这两种综合征的标准都不符合。而且，POEMS中的克隆浆细胞过程通常不会达到PCM的水平(通常表现为意义不明的单克隆γ病(single - clonal gamopathy of undetermined significance, MGUS)) [12]，而在诗歌中EPO水平通常较低[13]．同样，在TEMPI中，克隆浆细胞过程通常处于MGUS水平[14]．

有一种理论试图解释PCM和红细胞增多症之间的这种罕见联系，即单克隆轻链的沉积导致肾小管损伤，导致缺氧，导致EPO的增加。上述PCM治疗改善红细胞增多症的病例符合这一理论[7]．这个理论似乎需要浆细胞恶性病变先于红细胞增多症。虽然乍一看，这似乎与我们在这里提出的病例不一致，因为红细胞增多症是首先诊断出来的，但不可能知道患者的无症状单克隆浆细胞疾病是何时开始的。

总之，本病例强调，虽然骨髓瘤通常与贫血有关，但红细胞增多症的存在并不排除浆细胞骨髓瘤，无论是症状性的还是潜伏性的。事实上，在罕见的病例中，骨髓瘤可与病因不明的红细胞增多症同时发生，两者之间可能存在的联系是一个值得进一步研究的有趣领域。

数据可用性

用于支持这项研究结果的数据包括在文章中。

信息披露

该病例的一部分在2017年华盛顿特区举行的美国病理学家学院年会和2018年6月在罗切斯特大学医学中心举行的年度病理学研究日上提出。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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