锌作为单药治疗一种替代治疗方案为失代偿性肝病是由于Wilson病？

摘要

背景。Wilson病是涉及铜代谢一个罕见的代谢障碍，以及患者可能具有可变程度的肝，神经的，和精神病的表现呈现。在肝介绍的情况下，治疗通常与潜在毒性的铜螯合剂（d青霉胺或特伦顿）发起。尽管锌是低毒性，低成本用于治疗威尔逊病的，它已被限定于辅助作为单一药物保养或无症状的患者。在患了严重的肝脏疾病患者使用锌单药治疗没有很好的研究。在我们的病例报告中，我们描述谁与肝功能衰竭患者使用单药治疗锌的严重肝功能表现呈现儿科患者。案例展示。来自埃塞俄比亚的一名15岁男性患者出现全身肿胀(水肿和腹水)，眼睛发黄，易疲劳。他患有高胆红素血症、凝血病、低蛋白血症和肝酶紊乱。他有一个用肉眼可以看到的钥匙扣-弗莱舍环，这一点在裂隙灯的检查中得到了证实。他有很低的血清铜蓝蛋白(<8 mg/L)和高的24小时尿铜(150 mcg/dl)。根据第八届威尔逊病和门克斯病国际会议提出的评分系统，对威尔逊病进行了诊断。由于螯合物(d -青霉胺或曲尼汀)的不可获得性，威尔逊病引起的失代偿性肝病，开始采用低铜日粮单锌治疗。经过几个月的锌治疗，患者的肝合成功能恢复正常，低蛋白血症和凝血障碍得到缓解。患者临床症状稳定(腹水、下肢肿胀、水肿、黄疸均得到改善。目前，该患者正在胃肠道诊所进行近四年的随访。结论. 我们的病例显示锌在改善肝功能方面具有潜在的治疗潜力。尽管锌有其自身的副作用，但对于那些资源有限（无法获得螯合剂）的人来说，锌是重要的，而且可能是一种替代治疗选择。这一实例有望促进今后锌单药治疗症状性失代偿肝豆状核变性的研究。

1.背景

Wilson病（WD）是铜代谢，这是铜的有缺陷的胆汁排泄，导致铜在肝，脑，肾，和角膜的积累的一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病。这种疾病会影响一个在10万人[1，2]。患者WD具有不同的临床表现范围从无症状状态急性危及生命的肝脏受累（急性肝衰竭），这可能导致高死亡率达到95％无肝移植[1，3，4]。其他患者可出现慢性肝病模仿其他病因和神经精神症状。虽然急性肝功能衰竭（ALF）演示是在儿童年龄组（儿童所有ALF病例系列中只有3％）罕见的，这是戏剧性的，并可能导致突然性[3]。虽然威尔逊病在非洲儿童中很少被诊断和报道，但在任何患有肝病的患者中，它必须被认为是不同的。在失代偿性肝病患者中，单用锌治疗的报道很少。我们的病例报告记录了锌单药治疗在严重肝威尔逊病患者的临床解决和实验室肝合成功能障碍的正常化中的作用。

1.1。案例展示

2015年12月，一名非血缘婚姻的15岁男童从一家私人诊所转到我院，可能被诊断为肾脏疾病。他的主诉是全身肿胀3个月。在私人诊所里，他接受了Lasix的肾脏疾病诊断，但症状越来越严重，他停止了药物治疗。他很容易疲劳，休息时呼吸短促，食欲不振，并伴有两周眼睛发黄。他是一个七年级的学生。他在学校的表现没有变化，在玩耍和写作方面没有困难，行为没有变化，也没有异常的肢体运动。他没有呕吐史、排便习惯改变、腹痛、服用药物或草药、饮酒、既往有黄疸史或与黄疸病人接触史，并无家族类似病史。他也没有任何出血的病史。他的发展历史是最佳的。体检显示他有意识，对时间、人、地点有方向感。 He had icteric sclera, a well-formed Kayser–Fleischer ring visible with the naked eye (Figure1)经裂隙灯检查证实，腹胀严重，伴有移位性浊音和液体刺激，脚蹬凹陷，胫前水肿。初步调查显示肝功能紊乱（表1). 血肌酐、尿素氮、电解质、血脂、尿分析正常。人免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）、抗核抗体（ANA）和丙型肝炎病毒（HCV）抗体的血清学检测均为阴性。血清铜蓝蛋白非常低，低于8 mg/dl（正常20-60 mg/dl），24小时尿铜排泄量高（150 mcg/dl）。腹部超声显示肝脏大小正常，但粗大结节伴腹水。对于我们的病人，威尔逊病是根据第八届威尔逊病和门克斯病国际会议提出的评分系统来诊断的[4], with a total score of 4 (serum ceruloplasmin = 2, K-F ring = 2). The patient was admitted and started on diuretics, low protein and salt diet, bisacodyl metronidazole, multivitamins, and parental vitamin K. After Wilson disease was confirmed, the patient started on zinc acetate (neither penicillamine nor trientine was available, and even more, it was difficult to bring them from abroad) and was advised to avoid high copper-containing foods. The effectiveness of the treatment was assessed by clinical resolution of symptoms and serial determination of the liver enzymes, coagulation profile, serum albumin, and serum bilirubin (Table1）。

在随访中，我们的病人开始临床上好转（症状和体征消失），而紊乱的实验室检查结果也开始好转（表1）。Finally, the patient was discharged with zinc acetate (25 mg PO TID) and low copper diet (the patient was given a written paper in the local language of what food to avoid). Our patient is still on follow-up in one of the pediatric clinics (GI-clinic) with normal laboratory findings and free of clinical symptoms. He also had an improvement in the Keyser–Fleischer ring both clinically (Figure2)和狭缝检查。随访时，对该家庭(两个弟弟妹妹和他的父母)进行血清铜蓝蛋白筛查，其母亲血清铜蓝蛋白水平较低，但无症状。

2。讨论和结论

除了北非国家外，WD在非洲国家很少被诊断和报道。在血缘关系普遍的北非国家，常染色体隐性遗传疾病，包括威尔逊病，是比较普遍和报道。还有来自塞内加尔和尼日利亚的报告(两例报告)。但是非洲WD的确切流行病学尚不清楚，因为它很少被诊断和报道。对于那些有非病毒性感染所致的肝病体征和症状的患者，必须考虑和调查WD，因为儿童的肝表现很常见[4-7]。WD的诊断依赖于临床表现，如虹膜色素沉着(Kayser-Fleischer环、肝脏疾病的提示征象和症状以及神经精神问题)和一些实验室证据(低铜蓝蛋白、尿液升高和肝铜水平)[五，6]。然而，Keyser-Fleischer环和低水平的铜蓝蛋白的存在足以诊断WD，特别是在资源有限的发展中国家[7]. 肝脏表现在从无症状的肝酶升高到暴发性病程的儿童中更为常见[1，8，9]。因此，对于任何有不明原因肝脏疾病的患者，必须对其可能的WD进行调查，WD患者的亲属也必须对任何无症状的有铜蓝蛋白或尿铜的WD进行筛查，以便他们开始早期治疗[7]。

我们的病人有肝病（黄疸、周围水肿和腹水）的症状和体征，肝酶升高、低蛋白血症、高胆红素血症和凝血异常。他在两个临床上都有Kyser-Fleischer戒指（图1）和裂隙灯检查。除了于K-F环，我们的患者有对WD实验室证据（高尿铜和铜蓝蛋白低）。实验室测试，包括碱性磷酸酶，胆红素和血清转氨酶，均升高。药物治疗是有效的，但WD是不能治愈的，也是渐进的和致命的，如果不诊断和及早治疗[1，10]. 美国肝病研究协会（AASLD）和欧洲肝病研究协会（EASL）建议在有症状的患者的初始治疗中使用铜螯合剂，如D-青霉胺或三烯胺。锌疗法可以在症状前的患者中开始，也可以在症状患者使用螯合剂后维持[10-13]。截至目前，不同的准则，包括儿科的标准教科书尼尔森，建议所有有症状患者Wilson病接受螯合剂[11，13-15]。但是螯合剂有很多副作用，而且作用有限，大多数有神经性WD症状的患者可能会恶化高达50%，有些患者可能无法耐受[11，15]. 尽管锌在已建立的肝豆状核变性治疗中不如螯合剂有效，但数据有限且无法控制。虽然锌治疗对神经性WD和无症状患者有效，但肝WD需要谨慎，因为有肝功能恶化的报告。这可能与不太有效的去铜以及锌对最常见的胃肠道刺激的任何不良影响有关[14]。因此，锌对有症状WD患者的单独治疗仍存在争议[14，15]. 在肝脏出现的情况下，通常用潜在毒性的铜螯合物（D-青霉胺或三烯胺）开始治疗。尽管多个研究已经引入锌作为毒性较低、可用于WD治疗的低成本药物，但它的使用仅限于无症状患者的辅助或单剂维持方案[10]. 从大多数的观察研究中，我们发现锌疗法是症状前患者的最佳选择，因为它有效且副作用少。尤其是急性肝病患者服用D-青霉胺可能效果更好，因为锌在这些患者体内的作用太慢[12]. 在失代偿性肝病患者中使用锌单药治疗还没有很好的记录，但很少有成功治疗的病例报道[10]。

Milanino等人。在儿童病例中使用2年的硫酸锌疗程，并注意到肝功能正常，铜负平衡，以及肝组织学中炎性浸润、坏死和脂肪沉积的减少[16，17]。Brewer等人简要评论了一位出现肝衰竭的患者，该患者在Trenton治疗的最初4周后，经8个月的醋酸锌治疗后，其低白蛋白血症和腹水的消退有明显改善。在同一项研究中，研究人员报告了7名接受单用锌治疗的患者连续肝活检检查的组织学评价。病理检查显示没有进展的肝硬化和在两个病例显示肝硬化完全解决[18]. 在弗吉尼亚州报告了一例58岁男性患者，因WD引起的急性肝功能衰竭入院，在等待肝移植时开始单用锌治疗。在单用锌治疗的1年中，患者的肝合成功能恢复正常，低蛋白血症和凝血障碍得到缓解。观察静脉曲张出血、腹水及下肢水肿的临床稳定情况。该患者不是移植的候选者，因为根据Child-Turcotte-Pugh评分，症状和疾病分期有所改善[10]. 意大利的一项研究证实了这一点，该研究表明，锌单一疗法对控制WD相关肝病是有效的，无论是作为一线治疗还是作为对儿童期诊断的较轻肝病患者的维持治疗[18]. 还有一个来自尼日利亚的病例报告，一个8岁的男性患者，由于缺乏铜螯合剂药物，他患有失代偿性肝病，神经系统表现为单用锌治疗，并且患者的临床表现和实验室异常有显著改善[6]。有一些例子(表2)总结了锌对失代偿期肝脏的改善作用。在我们目前的病例报告中，有关于锌治疗实验室肝合成功能障碍的临床解决和正常化的文献。没有记录在案的对时间框架的不利影响。因此，锌的毒性更小，更容易获得，而且价格低廉。这可能给资源有限的国家带来希望。这个例子和其他病例报告有望鼓励今后对症状性肝豆状核变性单用锌的研究。对于没有铜螯合剂药物和肝移植选择的发展中国家来说，这一点尤其重要。

3.长处和局限性

本病例报告的优点是患者符合诊断标准，对诊断结果和所做的综合功能毫无疑问，并评估肝功能障碍的严重程度。到目前为止，患者在诊所接受随访，并充分评估临床和实验室症状的解决。缺乏肝活检的诊断模式和遗传分析可能被认为是本病例报告的局限性。

缩略语

单词：	Wilson病
ALF：	急性肝衰竭
取环:	Keyser-Fleischer环
AST：	天冬氨酸转氨酶
ALT:	丙氨酸转氨酶
阿尔卑斯山：	碱性磷酸酶。

同意

从患者的法定监护人（其母亲）处获得书面知情同意，以公布本病例报告和任何随附图片。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

HHL构思并起草了案例报告。MM和TGG审查了数据。他们还参与了手稿的准备和批判性修改。所有作者都阅读并批准了最终报告。

致谢

作者在此感谢爱得综合专科医院的儿科住院医师、年长者和其他工作人员，他们为病人的临床管理做出了贡献。作者还感谢患者及其母亲同意发表本病例报告，感谢Mohamed博士和Teklu先生在撰写本病例报告时给予的支持。

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