小说在不平衡的表现型7;9易位与关键偶然发现

文摘

现在这种情况下讨论了一个13岁的男孩进行了染色体分析和荧光原位杂交(FISH) subtelomeric重组出生时由于变形特性。这个测试显示一个不平衡的诊断7;9易位导致染色体7 q34-qter三倍体9 pter-p21,导致一个非常复杂的医学课程。在她12岁的时候,由于持续的复杂的神经发育问题,病人被称为神经病学whole-exome测序。这个测试显示一个偶然的致病性杂合的KCNH2删除,这是与长qt综合征II型有关。此之前,病人没有长QT综合症的症状,有多个与正常心电图QT间隔。然而,由于这种联系,病人接受了霍尔特监测、显示长qt综合症的临床证据II型。预防性治疗然后开始,病人仍无症状。这种情况下扩展了这个病人的不平衡7的表型;9易位以及强调二次发现基因检测的重要性。

1。介绍

LQTS是心脏复极化的障碍以QT延长,让异常心电图,致使患者心脏性猝死的1]。诊断是由发现延长对高职院校学前教育专业(即没有引发因素。,QT-prolonging毒品和电解质错乱)或分子基因检测(2]。

有15个基因与LQTS,最常见的是KCNQ1(LQT1),KCNH2(LQT2),SCN5A(LQT3) [2]。大多数情况下LQTS是在一个常染色体显性遗传方式。校正QT间隔在静息心电图和具体检测LQTS并不完全敏感。大约25%的个人与LQTS基因测试证实了致病变种在正常范围内,将高职院校学前教育专业被称为隐蔽LQTS [3]。心脏事件LQTS往往genotype-specific触发器(4]事件由于LQTS 2型通常由听觉刺激和情绪压力4]。

有多个分子基因检测策略可以用来识别LQTS。这些基因面板,包括一个单基因测试和更全面的基因组测试(2]。25 - 30%的LQTS可以归因于突变KCNH2(2]。97 - 98%的致病性变异是由序列分析检测,只有2 - 3%是由基因删除/复制分析检测(拷贝数分析)(2]。

2。病人

病人最初是由遗传评估生活1天由于头小畸型和变形特性。患者出生在41周妊娠年龄33岁G3P3怀孕的母亲和一个27岁的父亲复杂的孕产妇血清三屏幕显示一个唐氏综合症的风险1:182(与年龄相关的风险1:411)。父母拒绝进行羊膜穿刺术的测试。产前超声波报告正常没有暗示先天性畸形或唐氏综合症的迹象,尽管它并不是异常的婴儿患有唐氏综合症产前正常成像。出生时,变形相指出唐氏综合症是不一致的。病人花了2周的NICU贫穷喂养前出院回家。父母健康状况都很好。其余的家族病史是不起眼的。

体检在出生时是重要的头围< 3^{理查德·道金斯}百分位,大耳朵,一个杰出的鼻子和一个独特的横向折痕,和轻微的缩颌。荧光原位杂交(FISH) subtelomeric重组和染色体进行分析,并显示结果显著不平衡7;9易位核型46,XY, t der (7) (7、9) (q34.1;p21)帕特。父母接受测试显示,这是次要的父亲的平衡易位。病人的亲姐妹测试,发现正常的染色体。他们的家庭是患者的染色体异常的通知,但是没有其他家庭成员进行基因测试。

病人在童年经历了多个医疗条件,包括未降到阴囊的睾丸和勃起性淋病需要手术,malrotation要求拉德的过程中,严重的发育迟缓,部分骶骨发育不全(图1)先天性骶骨质量需要切除肥厚性疤痕,胆脂瘤,白内障,散光,弱视,双边感音神经性听力损失需要助听器,阻塞性睡眠呼吸暂停,咽鼓管功能障碍需要PE管位置,盐皮质激素不足,生长激素缺乏症,张力减退,神经源性膀胱、难治性癫痫需要生酮饮食、痉挛性四肢瘫痪需要肉毒杆菌,脊髓空洞症,系留绳、胸和腰神经肌肉性脊柱侧弯(图2)、慢性肺部疾病、便秘、胃食管返流疾病与嗜酸性胃肠炎、吞咽功能障碍,G-tube依赖以最小的口头提要,骨量减少和复发性骨折需要治疗磷酸盐和生长激素,先天性二尖瓣返流、二尖瓣脱垂,二叶主动脉瓣。他也有多个对脑部MRI异常包括ventriculomegaly、胼胝体发育不全,部分空鞍,小脑蚓部发育不全,蛛网膜囊肿,欠发达的海马(图3)。

10岁时,内分泌学建议进行snp阵列测试进一步描述染色体参与的程度,特别是识别可能与表型的删减和复制。snp阵列测试显示染色体7 q34-qter(144859138 - 159119707)和三染色体细胞9 pter-p21 (203861 - 27009773)。他还获得了CYP11B2测试由于电解质紊乱,这是消极的。

12岁时,他被称为神经学为进一步的基因检测作为他的神经病学家不相信他的复杂性问题可以完全解释他的染色体重排。他接受了whole-exome测序,确定一个偶然,可能致病,杂合的KCNH2删除(7 q36.1 x1)(150944955 - 150978320),并没有发现在父母。这个基因的突变与常染色体显性II型长QT综合症。

病人曾收到心电图作为他的常规心脏监测的一部分,所有这一切被指出QT间隔在正常范围内。然而,下面的识别KCNH2删除,病人被进一步附属专业的评估。在那个时候,一个12导心电图显著的QT间隔507毫秒,重复心电图显示QT间隔525 ms。24小时动态心电图是推荐,这证实了长qt综合征的诊断II型。因此,beta-blockade治疗开始,活跃QT-prolonging药物都停产了,家庭提供了一系列药物应避免在未来,和家庭成员提供测试。

3所示。分子和Cytogenic方法

用于调查这个病人的方法包括微阵列,外显子组测序,MTHFR基因分型。SNP芯片分析使用Affymetrix Cytoscan高清平台,它使用了超过743000个SNP探针和1953000 NPCN探针的平均间距0.88 kb。250 ng的总基因组DNA提取淋巴细胞消化使用GeneAmp PCR系统9700和放大。PCR产物纯化和量化使用NanoDrop 8000。纯化DNA是分散和生物素标记和杂化Affymetrix Cytoscan高清GeneChip。数据分析使用染色体分析套件。分析是基于GRCh37 / hg19大会(5]。

外显子组测序进行通过Invitae提振了外显子组。每个制造商的报告,这项技术检测单核苷酸变异,indels不到50个基点,在> 18000个基因和基因内拷贝数变异,称为高质量(深度≥20 x)。联合执行调用灵敏度最大化。它能够检测缺失和重复生成4个外显子或更多具有高的信心。然而,小事件可能被发现和报告如果存在足够的分辨率。此外,为了确保高敏感性和特异性,外显子组测序平均深度为150 x(每个基地)6]。

4所示。讨论

病人的7问删除超过12 Mb,包含149个基因,其中72存在于人类目录,这些,17与已知的疾病相关联。删除类似患者病人的描述有一个广泛的基本重叠的异常。病人的9 p复制/ 26 Mb,包含229个基因,其中90存在于人类目录,其中,20与已知的疾病相关联。同样,类似的复制有一个广泛的患者基本上重叠异常(7]。

使用解密数据库,226人被确认与部分重叠的病人7问删除和2被确认完全重叠(8]。补充表1从解密数据库显示聚合数据的重叠部分7 q35和7 q36.3删除(144859138 - 159199707),和补充表2从解密数据库显示聚合数据的完全重叠7 q35和7 q36.3删除(144859138 - 159199707),与表型特征出现在我们的病人,用黄色突出显示。此外,21人认同部分重叠的病人9 p复制和1确认完全重叠。补充表3从解密数据库显示聚合数据的部分重叠的9 p21.2重复(203861 - 27009773),和补充表4从解密数据库显示聚合数据的完全重叠9 p21.2重复(203861 - 27009773),与表型特征出现在我们的病人,用黄色突出显示。

病人常见的那些之前报道了几个调查结果,包括癫痫、肌张力减退、痉挛状态,二尖瓣返流,头小畸型,平后头部,深深的眼睛,著名的眉间,智力障碍,全球发展迟缓,感音神经性听力损失,大耳垂/ macrotia,著名的耳朵螺旋,低点的耳朵,便秘、胃食管返流,肠道malrotation,隐睾,勃起性淋病,指弯曲的5^th手指,短的数字,脊柱侧弯,部分骶骨发育不全,和短/球根突出的鼻子。然而,我们的病人表现出多种表型特征不是之前报道,包括肥厚性疤痕、胆脂瘤、白内障、散光,弱视,阻塞性睡眠呼吸暂停,咽鼓管功能障碍,神经源性膀胱,脊髓空洞症,系绳,慢性肺病、嗜酸性胃肠炎,复发性骨折,二尖瓣脱垂,二叶主动脉瓣,帐篷里的朱砂。此外,没有长QT综合征的报道或心电图异常患者相似的基因型。

由于我们病人的复杂的过程,他提到更全面的基因测试,其中包括whole-exome测序。这个测试没有揭示基因解释他的课程,这就是为什么我们可以自信地扩大表型。然而,一个偶然的KCNH2删除被确认,这最终导致进一步检查和临床证实的诊断II型长QT综合症。这允许适当的干预和治疗前可能危及生命的临床表现的综合征。它还允许家庭成员考虑基因检测。影响个人与常染色体显性形式通常有一个父母也港口致病变种,而LQTS次要的比例新创突变是小2]。

是否包括偶然发现基因组测试历来是一个有争议的一个。尤其如此,当病人是一个小测试是通过父母的同意。2013年,ACMG推荐偶然发现的识别并返回一组最小的56个可行的基因作为临床基因检测的一部分9]。2014年,ACMG修订的指导方针允许病人退出接收这些信息(10]。这些准则在2016年进一步修订的四个基因和删除一个基因,总共59建议返回在临床医学上可操作的基因基因测序(11]。幸运的是,我们的病人的KCNH2删除包含在这些59基因的列表报告,除非病人特别行动(11]。

然而,这些59基因只包括那些由ACMG医学上是最可行的。有更多的基因与病理意义,并不包含在这个推荐列表。例如,案件在2011年发布的一份报告描述了一个孩子与耐火炎症性肠病(IBD)接受whole-exome测序确定突变XIAPx连锁的基因,一个已知的原因增生性疾病。这种免疫缺陷现在已知中实现一种以前未被认识的形式的炎症性肠病(12]。这个测试被局限于单基因测序,这种突变就不会被认定为是不在名单上的候选基因时(12]。这个基因也不包括在59基因推荐更新ACMG返回的建议(13]。同样,Amendola等人分析了从6503名参与者外国家心脏,肺和血液研究所的外显子组测序项目112年医学动态的基因变体,发现2.0%的成年人和1.1%的成人的欧洲血统的非洲血统可以预计可操作的高度渗透致病性或可能致病单核苷酸变异(13]。然而,当他们只分析这些致病性变异包括偶然发现的ACMG建议报告(56基因分析)时,返回的患者比例只会偶然发现0.7%的欧洲血统,0.5%的非洲血统的13]。

是否存在争议的风险披露进一步的发现,特别是无医疗可操作的结果,发现超过它的好处。由于这个原因,许多提倡病人选择的力量。然而,病人真的想知道吗?Christenhusz等人聚集数据从八个不同的焦点小组讨论孩子的基因组测序,发现,即使获得的信息可能是模糊的,不能导致任何治疗,可能有害,大多数病人报告说,他们希望知道这些发现(14]。然而,罗氏公司和伯格描述,初步体验与北卡罗莱纳临床基因组评估NextGen外显子组测序,参与者随机做出决定关于无医疗可操作的二次发现,只有少数实际上要求他们(15]。这表明,即使参与者表达意图,知道二次发现,这可能不能反映一个明确的渴望了解他们(15]。

因此,我们提倡继续遗传调查的重要性,即使在确定基因异常患者,尤其是测试不断进步。此外,我们提供支持的重要性,揭示偶然发现在基因测试,以及建议披露这些信息应该是引导病人的选择。

信息披露

此处的观点是作者并不能反映官方政策或布鲁克陆军医疗中心的地位,美国陆军医疗部、美国陆军外科医生的办公室,美国空军,美国军队,美国国防部或美国政府。本研究提出了实际上的海报在一年一度的大学遗传医学年会于2021年4月。可以找到参考https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1096719221002109。

的利益冲突

作者声明没有潜在的利益冲突。

确认

我们想感谢我们的病人的家人的参与这项研究。我们还要感谢珀金埃尔默分子测试完成。本研究利用数据生成的破译社区。中心的完整列表的生成的数据可用https://decipher.sanger.ac.uk/about/stats和通过电子邮件decipher@sanger.ac.uk。对威康提供的解释项目的资助。

补充材料

补充表1:报道的临床特征与部分重叠的7个人q35和7 q36.3删除。补充表2:报道的临床特征与完全重叠7个人q35和7 q36.3删除。补充表3:报道的临床特征与部分重叠9个人p21.2重复。补充表4:报道的临床特征与完整的个体重叠9 p21.2重复。(补充材料)

引用

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