文摘

Rubinstein-Taybi综合征(rst)是一种罕见的遗传性疾病,其特征是变形的面部特征,广泛的拇指和大拇趾,智力障碍,产后生长迟缓。这份报告提出了一个男婴儿的头小畸型和特征的面部特征,即低前发际线、多毛症、上唇薄、小颌畸形,广泛的拇指和第一个脚趾,隐睾,复发性肺炎、发育迟缓和生长迟缓。基因测试显示出小说中致病变种CREBBP基因是一致的rst的临床诊断。

1。介绍

Rubinstein-Taybi综合征是一种罕见的多种先天性畸形综合征的特点是变形的面部特征如downslanted睑裂,低垂的小柱和广泛的鼻桥,广泛的拇指和大拇趾,智力障碍,产后生长迟缓(1,2]。它也提出了与心脏和泌尿生殖器的异常,反复感染,喂养困难,便秘,和听力损失2,3]。综合症的名称来自两个医生,杰克·鲁宾斯坦儿科医生,阿米Taybi,放射科医生,他最初独立确定情况下出现上述特性和最终在1963年共同发表了他们的发现。这个名字Rubinstein-Taybi综合症被认为是在1964年使用,最终采用后续报告日期(3]。

估计出生患病率是1 125000活产3),在菲律宾,基于注册表大学人类遗传学研究所的Philippines-National研究所的健康,有13个临床诊断病例记录了从2000年到2020年。它偶尔发生在大多数情况下,与功能丧失相关的同源基因的突变cAMP-response元素结合蛋白(分子)结合蛋白(CREBBP)和EA1结合蛋白p300 (EP300)在50 - 75%的病例1,2]。在零星的情况下,复发风险与rst与之前的几个孩子是0.1%2]。我们报告一位菲律宾男性婴儿患有rst通过他特有的物理特性和证实了基因测序。

2。病例报告

男性新生儿出生在38周足月22岁primigravid母亲通过正常自发的交付。母亲的历史重饮酒在怀孕的前3个月和主动吸烟在怀孕的前6个月。其余的产前课程简单,定期产前检查。产前超声和先天性异常扫描完成稀松平常的。他的第一个孩子健康nonconsanguineous菲律宾血统。父母双方都没有身体异常,noncontributory家族史。

体格检查,病人适合孕龄的出生体重2720公斤(< 25th百分位),47厘米的长度(< 25th百分位),头围的32.5厘米(在25th百分位)。他低前发际线,多毛症的额头,光滑的人中,上唇薄,小颌畸形,双边隐睾症,广泛的拇指和大拇趾(图1)。

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图1
病人的面部特征和手和脚在8个月大的时候。(一)病人低前发际线,多毛症在额头上,光滑的人中,上唇薄,小颌畸形。(b)广泛的拇指。(c)广泛的第一个脚趾与许可(照片)。

病人被称为服务的遗传学中涉嫌Rubinstein-Taybi综合症和考虑可能胎儿酒精综合症。进行进一步的诊断调查。核型分析显示一个正常男性的染色体组型。泌尿生殖器的超声显示两国未降到阴囊的睾丸和双边年级我和正常肾脏肾盂积水。二维超声心动图是不起眼的。听力筛查在1圣周和3理查德·道金斯月的生活均显示异常的结果。病人最终排放、改善和稳定。

在接下来的几个月,孩子已经发作的复发性肺炎的住院治疗。这是归因于临床诊断胃食管返流疾病胃造口术的喂食管插入作为拖延措施等待明确的手术治疗。在随访8个月的时候,人体的测量显示严重发育不良,浪费,头小畸型。以前记录的不同的物理特性,如低前发际线,多毛症的额头,光滑的人中,上唇薄,小颌畸形,和广泛的拇指和大拇趾仍明显。此外,评估患者的发展里程碑显示心理年龄5个月,在所有的发展领域存在明显的延误。

预备考试和测验后的遗传咨询进行基因测试之前,和知情同意了从病人的父母。提取的基因组DNA进行基因测试病人的外周血Invitae公司(旧金山,加州,美国)。婴儿被发现有杂合的致病性删除位置c。3676(变体CREBBP NM¬_004380.3 c。3676del p(Ala1226ProfsTer24)) resulting to a frameshift mutation in exon 19 of theCREBBP基因。这将导致过早平移停止信号,导致缺失或破坏蛋白质的CREBBP基因功能丧失是一种已知的疾病的机制。其他症状特征的基因重叠与rst如科妮莉亚德兰格综合症和浮动避风港综合症(2也测试了,但未发现相应的致病性变异。

3所示。讨论

本报告有助于rst 1型的临床表现的特点是突变CREBBP基因。这里描述的细节与小说相关的表型变异,它根据ClinVar数据库尚未关联到一个特定的病人在此之前报告。这建立一个重要的小说变体之间的联系及其对应的表型。低前发际线的存在,多毛症的额头,小颌畸形,头小畸型,双边隐睾症,广泛的拇指和大拇趾,生长迟缓和发育迟缓都与rst的诊断(表一致1)。rst反复呼吸道感染是已知的并发症可导致胃食管反流病(GERD),食管解剖异常,或免疫缺陷,最常见的是低丙球蛋白血症(3- - - - - -6]。泌尿道的大约52%的rst患者遇到异常。隐睾症发病率最高约78%至100%的3]。未降到阴囊的睾丸在病人可能保证手术治疗如果持续到12个月的年龄。与此同时,产后生长迟缓和发育延迟,预计在这个病人。生长参数必须定期策划RSTS-specific增长图表,以确保适当的监控和管理3,7]。及时识别和推荐行为和发展专家同样是值得的。神经心理学评估应该计划确定智力商数(智商)或发展的一般商(《GQ》)的病人和突出最弱域应该解决的(3]。

表1
病人的临床特征与rst的典型特征。

cAMP-response-element结合蛋白(分子)结合蛋白(CREBBP)基因编码的一种蛋白质作为转录共激活剂与细胞生长和发展8]。外显子19的移码突变的变体CREBBP基因的病人没有在文献中报道。这种突变是致病的,因为它会导致过早终止密码子和预计导致缺失或截短蛋白产品。这种突变导致过早翻译停止上游的组蛋白乙酰转移酶(HAT)域,因此可能会显著影响其功能在基因表达9]。

孕产妇的历史重产前饮酒也是惊人的在这种情况下,容易使患者在发展中胎儿酒精综合症(FAS)表现为面部特征的光滑的人中,薄上唇和睑裂短,生长迟缓,大脑发育异常、发育迟缓(10]。病人满足大多数这些标准,但由于的一些特性与FAS rst重叠,共存的两个条件不能完全确定。rst的光滑的人中不是特征但它可能与酒精暴露有关。是具有挑战性的诊断FAS此时因为生长迟缓和发育延迟可以解释的CREBBP突变。然而,鉴于双方的共存的可能性在这个病人症状,必须更多的关注在监测病人的生长和神经行为发育。

rst患者的管理取决于呈现异常。超过90%的受感染者生存到成年,大多数实现一些独立自我保健和沟通(3]。寿命通常是正常的,但是这可能是减少rst人特别容易感染或严重先天性心脏病;因此,提示这些并发症的管理是很重要的。他们还可以出现行为障碍,情绪波动,强迫症随着他们年龄的增长,直到他们成年后3,4]。

病人的整体临床表现是彻底地向父母解释和相关的综合症。零星的性质和复发风险进行了讨论。他们也提供信息的自然历史综合症和定向到重要资源和支持团体进行进一步的指导。适当的营养,充足的后续发展专家对全球发展迟缓,和适当的监控和GERD的主动管理,隐睾,肾盂积水是强调。其他基本医疗服务必须提供免疫接种等一般人群。

与此同时,治疗方法解决的分子病理学rst在各种研究被调查。大多数都是在临床前阶段的测试。引人注目的疗法在研究包括组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACi)预计将防止表观遗传改变CBP / p300乙酰转移酶功能障碍[2]。HDAC抑制剂如Trichostatin (TSA)和丙戊酸用于诱导多能干细胞(iPSC)中神经元CREBBP-mutated患者,发现改善形态异常和年轻和成熟神经元的电活动,分别为(11]。另一个潜在的治疗目标是CBP / CREBBP激活专门针对CBP / CREBBP-dependent组蛋白乙酰化和转录。建议的方法包括缺乏CBP蛋白表达降低的或使用药物方法激活CREBBP基因(12]。鉴于大多数基因突变是不可逆而表观遗传修饰是高度可逆的,治疗目标和调制rst的表观遗传改变组件可能是一个理想的方法和发展前景的治疗模式。

4所示。结论

rst是一种罕见的遗传性疾病,其特征是独特的物理特征,生长迟缓,智力障碍。主要是临床诊断,但缺乏共识诊断标准日期和重叠的特性与无数的临床症状对其诊断构成挑战。因此,分子基因检测对确认很重要。及时识别它的表现是至关重要的,以确保及时干预和预防并发症衰弱。这份报告有助于增长知识,rst在菲律宾和强调基因检测的重要性,特别是在情况下,诊断可以通过另一个共存的可能性条件困惑或者物理特征与其他症状重叠。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。