疾病的机制:隐性ADAMTSL4突变与晶状体异位颅缝早闭

文摘

颅缝早闭,过早融合的颅顶的骨头,有许多病因。其中,一些涉及TGFb信号通路相关的突变基因,人类发展的一个关键分子中介。这些TGFb pathway-associated颅缝早闭综合症包括Loeys-Dietz综合征(像)和Shprintzen-Goldberg综合症(SGS)。摩门教和SGS fibrillinopathies共同具有很多相似之处,特别是马凡氏综合征(MFS),这是由FBN1突变引起的。从摩门教的历史MFS的识别特征和SGS(1)晶状体异位的存在(眼部晶状体半脱位或脱位的)和(2)颅缝早闭的缺失。奇怪的是,一个看似小说的几个实例综合症只涉及颅缝早闭,晶状体异位最近被报道在ADAMTSL4是由于隐性突变,一个糟糕的特征基因。在这里,我们报告两个新例颅缝早闭晶状体异位,每个窝藏在ADAMTSL4隐性突变。我们还讨论ADAMTSL4之间的关系,提出了机制FBN1, TGFb pathway-related综合症。

1。介绍

1.1。颅缝早闭

出生时,头顶的人类头骨通常由软膜缝合,允许变形的头骨在出生和随后的大脑发育。颅缝早闭(CS)被定义为这些缝合线的过早骨化和随后的融合。CS之间发生在4.31)和7.2 (2)全球每10000个活产儿。当CS偶尔表现特征的综合征(爱伯特综合症,Crouzon综合症,Saethre-Chotzen综合症,等等)在大约15%的情况下(1,3),孤立的CS是更为常见的诊断。在孤立的情况下,只有∼15 - 18%的已知(或怀疑)遗传病因4,5]。研究表明,环境因素也会影响对CS的易感性。这些因素包括多个宫内妊娠怀孕和其他来源的约束(初产、高出生体重)6)以及减毒缝合线的应变如脑积水分流的原因(7]。

1.2。TGFb Pathway-Associated综合症和CS

简言之,规范化TGFb路径是一个复杂的信号级联,调节各种细胞功能包括增殖、分化、迁移和细胞凋亡。它由分泌配体(TGFb 1 - 3)结合heteromeric受体复杂(TGFBR1和TGFBR2),随后引发SMAD磷酸化。激活受体SMADs(2和3)复杂和SMAD4把原子核,它们帮助调节基因转录(了8,9])。以外的更普遍的公认的CS症状上面所提到的,CS也是一个反复出现的表型在许多TGFb pathway-associated结缔组织疾病,特别是Loeys-Dietz综合征1和2(分别为人类# 609192和人类# 610168)和Shprintzen-Goldberg综合症(SGS)(人类# 182212)。这些综合症共享一个重叠的一系列表型包括心血管异常,关节畸形,和真皮dysmorphology往往区分基因诊断的窝藏因果变异(TGFBR1 TGFBR2摩门教的1和2,分别和滑雪在SGS)。SGS和摩门教的倾向于fibrillinopathies拟表型常见,特别是马凡综合征,有历史上不同的表型,帮助诊断。这些歧视在某些类型的表型是颅缝早闭常见摩门教(LDS1和LDS2), SGS的标志性症状(最初称为“Marfanoid颅缝早闭”)但并不被视为与经典MFS相关表型(10]。此外,MFS通常包括晶状体异位在摩门教的或SGS(传统上未见10]。

1.3。晶状体异位

晶状体异位被定义为的超然的接目镜睫状体的解体或中断的小区域纤维把它(综述(11])。这可以通过物理创伤发生眼或通过基因突变可导致孤立晶状体异位(IEL)晶状体异位等pupillae (ELP),或EL作为一个更复杂的障碍(如MFS Weill-Marchesani综合症(WMS)和高胱氨酸尿)。突变FBN1 [12)、哥伦比亚广播公司(13],ADAMTS10 [14],ADAMTSL4 [15],ADAMTS17 [16],LTBP2 [17],COL18A1 [18],PAX6 [19],VSX2 [20.],LEPREL1 [21)都被描述为因果的。遗传EL的物理表现一直得到广泛的研究在人类和老鼠,它已被证明,小区域的失败形成的主要贡献是fibrillin微纤维衰变(22- - - - - -24]。

1.4。颅缝早闭,晶状体异位

尽管CS和EL否则表型重叠综合征是常见的特性(MFS、摩门教、SGS和WMS),极少数病例报告文学的颅缝早闭与晶状体异位并存的局面。少的那些报道,仍然与基因检测已经解决了。然而,所有的情况下已解决基因分为两个截然不同的组织;CS /埃尔是一个特别严重的(新生儿/早发性)马凡氏综合征和显性突变引起的FBN1 [25,26)或CS /否则孤立和EL是归因于隐性突变的基因相对不是很清楚,ADAMTSL4 [27- - - - - -29日]。

1.5。ADAMTSL4

ADAMTSL4 (disintegrin和金属蛋白酶与血小板反应蛋白图案4)是一个蛋白质组成更大的ADAMTS 26日(L)的家人和七个其中之一缺乏metalloprotease域(因此使用“式”的术语)(了30.])。ADAMTSL4尚未阐明的完整功能,但它是建立在ADAMTSL4隐性突变导致IEL / ELP和,很少与CS EL。ADAMTSL4广泛表达于胎儿和成人人体组织(15](GTEx)但研究最广泛的眼睛由于其与埃尔(31日]。加布里埃尔等人表明ADAMTSL4 colocalizes FBN1和更大的沉积的FBN1微纤维在胎儿牛颈背的韧带成纤维细胞文化暴露在外生ADAMTSL4 [31日]。ADAMTSL4相关蛋白(ADAMTS10和ADAMTS17)也与EL表明ADAMTS (L)家庭是重要的在适当的小带的形成和ADAMTS (L)不会互相弥补体内的蛋白质。

在这里,我们报告两个新个体的罕见的表型结合晶状体异位和颅缝早闭港ADAMTSL4隐性突变。进一步,我们将讨论的功能交互ADAMTSL4 FBN1和假设如何中断这些蛋白质可能导致相同的复杂的表型。

2。材料和方法

2.1。编辑政策和伦理方面的考虑

本研究通过西雅图儿童研究机构的12394 (IRB)。从所有人类受试者知情同意是获得提交的手稿。

2.2。变体测序

患者1和他的父母同意了协议下原理图- irb - 12394。DNA是隔绝唾液和渊源者的DNA被全基因组测序。结果筛选的潜在因果变异TGFb通路和其他已知的CS-associated基因(4]。ADAMTSL4变异的兴趣进行调查的父母和验证渊源者Sanger测序。

病人2被介绍给我们的团队已经经历了临床后ADAMTSL4测序。他的父母和妹妹同意在协议原理图- irb - 12394。从唾液DNA是孤立的,感兴趣的ADAMTSL4突变研究在父母和妹妹和验证Sanger测序的渊源者。

3所示。案例报告

患者1出生在一项通过正常自然阴道分娩后一个简单的怀孕和分娩G2P2母亲。出生时头部形状被称为异常和转诊中心3½周的年龄,他的身体特征符合双边日冕颅缝早闭。物理检查发现brachy-turricephaly额骨头的牙齿后移,温和surpraorbital钢圈的牙齿后移,前后的增大与温和的眼眶上的rim后移,前囟门,突出温和。他没有证据表明midfacial后移或颅外畸形在这个年龄。他的长度和重量都在第95百分位数,和他的头围是第50百分位数。在四个月大的时候,他的母亲注意到“闪闪发光”的他的眼睛,他被诊断出患有iridodonesis与双边晶状体异位。他已经开发了轻微的鼾声,但没有其他健康问题。术前ct在9个月的年龄确认两国冠的诊断颅缝早闭的证据增加颅内压由于craniolacunae的存在。没有担忧他的神经认知发展,他遇见了他所有的发展里程碑。他接受了扩张头颅成形术和fronto-orbital扩张在9个月的年龄,做得很好,直到六岁时他与复发性增加颅内压和视神经乳头水肿是处理重复bifrontal进步手术。 He developed midfacial hypoplasia by age 10, and at skeletal maturity, his height was between the 25–50th centile; however, his weight and head circumference were at the 5th centile. He has developed a significant class II malocclusion which will require bimaxillary advancement surgery. Both parents are phenotypically normal. Maternal family history is negative for craniosynostosis or other birth defects. His father was adopted, and no family history was available.

两个ADAMTSL4变异,预测致病gnomAD,被检测到;一个20碱基对删除(c。767 _786del p.Gln256Profs38)和剪切位点移码删除(c.2177 + 3 _2177 + 6 delgagt)。反式的变异是遗传得到Sanger测序(图确认1(一))。

病人2出生在项通过正常自然阴道分娩后一个简单的怀孕和分娩G2P2母亲。他有一个scaphocephlaic出生时头形状。他的长度超过第97百分位数,在第97百分位数体重,头围超过第97百分位数。晶状体异位和pupillae出生时指出。他被诊断出患有矢状面颅缝早闭CT扫描在五个月的年龄,是一个头颅成形术治疗6个月的年龄。在两岁的时候,他人工晶体置换手术。他对考试没有其他畸形。没有担忧他的神经认知发展,他遇见了他所有的发展里程碑。家族史是重要的为他的姐姐有晶状体异位和pupillae。她没有颅缝早闭,没有额外的颅缝早闭的家族史或其他出生缺陷。

纯合子20 bp在ADAMTSL4删除(c。767 _786del p.Gln256Profs38)被发现在病人和他的妹妹。桑格测序证实了这些结果,显示杂合性的变体在每个父(图1 (b))。

4所示。讨论

颅缝早闭和晶状体异位是两个独立的几个重叠综合征的特点,然而,奇怪的是很少发生在一起。只有2条件CS和EL似乎共现:(1)严重(早发性)FBN1-associated马凡氏综合症的症状和(2)是一个完全孤立的表型结合隐性ADAMTSL4突变造成的。这表明功能分子的重叠FBN1和ADAMTSL4之间在某种程度上还差组织特异性和监管。

到目前为止,已经有10的情况下在文献中报道的同现的CS和EL。两个病例是由于显性突变在FBN1和整体表型描述为新生儿或早发性马凡氏综合征(eoMFS) [25,26]。四个病例是由于隐性突变与CS和EL ADAMTSL4和现在完全27- - - - - -29日,32]。(水上的et al。29日]报告描述的同卵双胞胎的基因型由Cruysberg et al。32]。个人通信作者证实遗传型的未报告的双胞胎实际上有相同的基因型)。剩下的四个病例的基因“解决”33- - - - - -36]。除了这些情况下,有几个人在文献中描述的表型不详细,但是这可能是值得注意的。例如,Wojcik et al。37)描述了一个证实FBN1-associated马凡氏综合征患者出现双边晶状体半脱位,“膨胀日冕的缝线,”和“发现有关颅缝早闭”(37]。水上的et al。29日)描述了一个病人,一个未知的遗传病因学和复杂的表型包括EL和长头症,这可能代表未确诊的矢状CS (29日]。Topa et al。38]报告患者小说ADAMTSL4突变,日冕CS,视力丧失38]。在这个报告中,我们提出了两种新颖的CS / EL隐性突变ADAMTSL4和确认患者的基因型最初被Cruysberg et al。32)(表1)。

多个,通常不相关的器官系统影响FBN1-associated综合症(MFS WMS,等等)促使疾病的机制研究。广泛地说,有人建议,中断FBN1蛋白质可能都主要(解体fibrillin微纤维)和二级(异常TGFb通路信号)的影响取决于组织(39,40]。

Fibrillin 1占大多数人眼中的眼小带蛋白质组(41),所以它是不足为奇protein-altering FBN1突变导致解体的小区域和晶状体异位。有趣的是,影响半胱氨酸残基突变与厄尔(的风险更高39,42]。这可以解释这一事实的半胱氨酸残基钙绑定表皮生长因子(cbEGF)域FBN1之间形成二硫键稳定钙结合位点,并在这一过程中,帮助保护FBN1对蛋白质水解蛋白(43]。然而,完成FBN1 haploinsufficiency也会导致厄尔(40),这表明眼小区域需要充分表现proteolysis-resistant蛋白质的最佳功能。考虑到并不是所有FBN1-rich组织受到FBN1突变,那么严重的影响表明,小区域是特别容易FBN1解体。金字塔等人认为,这是因为小带的相对缓慢的营业额将“时间开始疲软”[15]。

其他大多数MFS表型被归因于失调TGFb-pathway信号。除了分子,组织分析配体/受体的活动,和下游的后果44- - - - - -46),这种机制是MFS和重叠综合征明显摩门教和SGS等。例如,摩门教的1和2是由突变引起TGFBR1和2,分别与动脉瘤也存在,不成比例的四肢长,细长指,漏斗胸畸形,脊柱侧弯和关节松弛(等)47]。SGS是由突变引起的滑雪,SMAD抑制剂和细长指礼物,漏斗胸畸形,脊柱侧弯,联合高流动性对企业有利,主动脉根部扩张(等)48]。事实上,SGS是历史上称为Marfanoid颅缝早闭由于其显著重叠特性与MFS除了CS表型的区别。顺便说一句,摩门教和SGS通常并不表现与任何MFS的眼部表型(蓝色巩膜除外)。

值得注意的是,虽然CS并不被视为MFS的诊断特征,有几个病例CS与MFS(尤其是eoMFS)和个人更多的报道颅面表型(长头症、短头等)可能表明underdiscovered MFS的CS。不幸的是,eoMFS新生儿死亡率特别高与心血管相关的失败,和影像学评估很少执行或报道。

我们建议,通过相同的流程MFS-associated FBN1突变,隐性功能丧失的突变ADAMTSL4引起晶状体异位和颅缝早闭通过初级(解体fibrillin微纤维)和二级(异常TGFb通路信号)机制,分别为(图2)。我们知道ADAMTSL4促进有效的生物起源和沉积的fibrillin微纤维组成的眼小带锚定镜头睫状体(31日),几乎所有的疾病相关报道ADAMTSL4变异导致过早终止蛋白质(HGMD) [49),这表明完整、功能ADAMTSL4蛋白质对创建和维护健康的眼小带至关重要。

Fibrillin微纤维范围潜在TGFb配体通过潜在TGFb绑定蛋白复合物从而调节其释放到ECM(了50])。它进一步可以假设ADAMTSL4功能丧失,导致解体fibrillin微纤维,和随后的异常释放TGFb配体,可以发起一连串TGFb通路信号失调。这很好理解,TGFb路径积分在颅顶的骨头和缝合内稳态(51- - - - - -53),因此,在ADAMTSL4表达缝合线,损失函数ADAMTSL4可能导致颅缝早闭的表现型。

我们进一步提出,虽然ADAMTSL4广泛表达于人体、分子可能通常弥补其损失是不活跃或不可用在眼部小区域和发展头盖骨,导致这样一个组织的表现型。虽然FBN1突变传统影响无数的组织不仅包括颅面骨骼和眼小带但心血管系统,长骨头,似乎只和皮肤,ADAMTSL4突变导致厄尔和EL CS。目前没有证据表明ADAMTSL4突变与或充当修饰语基因表型。这表明在nonocular /颅顶的系统,通常会受到FBN1解体,可能就有一个分子原因ADAMTSL4损失不会引起Marfanoid表型。进一步调查的组织机制微纤维生物起源可能会发现这样一个解释。

值得注意的是,有表型变异与致病ADAMTSL4变异有关。例如,20基点的纯合性缺失导致p.Gln256Profs38与孤立的EL / P和CS EL / P在同一家庭(病人2和兄弟姐妹)以及孤立厄尔在其他报告。然而,似乎没有任何证据载体表型的亲人只有一个ADAMTSL4等位基因的影响。

总之,我们提供两个例子ADAMTSL4-associated颅缝早闭的晶状体异位文学和假设这个罕见的表型的分子机制与FBN1-associated重叠可能高度相关的疾病。

数据可用性

的数据支持这项研究的结果将公开可用在出版的手稿通过ClinVar数据库下加入数字SCV002025267和SCV002025268。

的利益冲突

作者没有利益冲突。

确认

作者要感谢安妮·伊丽莎白·克里斯坦森Mellgren和Eyvind Rødahl协助这项工作。这项研究由Jean为颅面研究雷尼,养老。

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