文摘

背景。Cryopyrin-associated周期性autoinflammatory障碍综合症(帽)是一组由NLRP3基因的突变引起的。NLRP3突变增加inflammasome激活;因此,il - 1靶向疗法常用于上述疾病。案例展示。我们报告两例的帽子诊断证实了基因测试和评估抗肿瘤坏死因子治疗反应(anti-TNF)代理。结论。在治疗帽患者il - 1抑制剂是高度有效。最严重的症状,比如神经介入改善患者il - 1的封锁。Anti-TNF代理可能会有效地减少温和的表现;然而,他们并不是有效的改善更严重的并发症。

1。介绍

Cryopyrin-associated周期性综合症(帽)是一群autoinflammatory NLRP3的功能失调引起的突变(CIAS1)基因位于染色体的长臂1。帽子是一个谱系障碍的严重程度。的温和形式帽是Muckle-Wells综合症,通常继承作为常染色体显性特征。主要临床表现包括反复发作的发烧,urticaria-like皮疹,眼部和关节参与。帽子是慢性的严重形式小儿神经皮肤和关节(CINCA)疾病与urticaria-like皮疹,提出心理延迟,关节炎,和感音神经性听力损失1- - - - - -5]。

形成NLRP3 inflammasome导致半胱天冬酶1-mediated释放促炎细胞因子如IL-1B和地震。因为NLRP3突变可以导致增加inflammasome激活和il - 1生产、il - 1靶向治疗患者中经常使用。白介素1受体拮抗剂如anakinra可以提高上限的症状和预防听力损失等主要并发症和淀粉样变(6- - - - - -9]。一些患者帽显示部分对il - 1的封锁。抗肿瘤坏死因子等生物制剂(anti-TNF)代理效果低于il - 1抑制剂。在几个病人,anti-TNF代理能够导致局部反应和改进。肿瘤坏死因子-α可能发挥作用在调节和激活NLRP3 inflammasome [1,2,10]。

我们将介绍两例帽和评估anti-TNF代理和il - 1抑制剂的响应。当前研究的目的是描述的相对有效性anti-TNF代理在改善帽症状,突出TNF -的作用α疾病的发病机理。

2。案例1

一个一岁的男孩被带到我们的诊所,在他的左脚踝和膝盖关节疼痛和肿胀,已经持续了超过14天。自出生以来,他有复发性荨麻疹的皮疹不引发的感冒或其他物理刺激(图1)。经常面对高档发热、皮疹持续了24小时,没有疤痕。此外,他与抗组胺药治疗很长一段时间由于慢性荨麻疹的历史。他出生早产儿和承认60天的新生儿重症监护室(NICU)。他的父母没有血亲关系。他的哥哥有慢性过敏性皮肤炎的历史。在检查、神经发育评估结果是正常的,但是他的体重和身高低于第三百分位为他的年龄。他明显在双膝滑膜肥大。没有出现肝脾肿大、淋巴结病。其他体检显示正常的结果。 However, laboratory findings showed leukocytosis, anemia, and thrombocytosis. Moreover, there was an increase in acute phase reactants. The patient’s laboratory tests are listed in Table1。胸部x光片和腹部超声是正常的。左脚踝和膝盖超声显示轻度至中度积液和滑膜肥大。

(一)
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(b)
(b)
(c)
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图1
Urticaria-like脸和四肢上的皮疹。(c)在10个月大的时候,(b) 3岁(第一种情况),和(a) 2岁(第二种情况)。
表1
实验室检测的cryopyrin-associated周期性综合征病例。

超声心动图表示正常心室功能和心包积液。他正常骨髓愿望和活检。由于长期发热、关节炎、急性期反应物的增加,系统性青少年特发性关节炎的诊断成立。因此,他与强的松治疗,甲氨蝶呤和萘普生。三岁时,他重新去医院,因为他不能走路因为关节炎,持续发烧,荨麻疹的皮疹。膝盖x射线显示metaphyseal不规则,扩大增长口感,软组织肿胀(图2)。在三相骨显像,有几个关节炎症过程,包括右手肘和膝盖(图3)。当时,autoinflammatory障碍的诊断,特别是帽,是为他。进行基因测试,整个外显子组测序(韦斯)发现了一个新的变种的外显子5 NLRP3 (nm - 001079821: c, G1060T A354S页)(9),这个突变的病人是杂合的,而他的父母都是纯合子的野生型。这是一个新生突变。病人服用依那西普治疗剂量为0.8毫克/公斤每周皮下注射因为anakinra不是可用的。anti-TNF治疗6个月后,联合参与相对提高。他不仅能走路,而且他的发烧是控制。然而,他在他的左膝盖轻微积液用依那西普进行治疗期间。此外,urticarial-like皮疹下降但没有完全解决。4岁时,他的眼睑水肿和红斑,这降低了他的视力(图4)。眼科检查显示视网膜血管炎和严重视神经盘水肿。anakinra可用时,治疗开始。Anakinra发起1毫克/公斤的剂量每天皮下注射。一个月后,一个相当大的反应是观察,而全面复苏四个月后发生。我们在以前的报告详细报告这种情况下(11]。

(一)
(一)
(b)
(b)
图2
膝盖x射线显示metaphyseal不规则,扩大增长口感,软组织肿胀(第一种情况)。

图3
三相骨显像显示在多个关节炎症过程,包括左、右膝盖。(一)立即阶段和(b)延迟阶段(第一种情况)。

图4
两眼皮肿胀和红斑(第一种情况)。

3所示。案例2

一个两岁的女孩被称为我们的诊所定期发热和皮疹。发烧通常在夜间恶化;除此之外,她在一些发热腹痛。她有复发性紫癜的荨麻疹的皮疹(图自三个月1)。皮疹通常是伴随着发烧。免疫学评价结果是正常的,她一直与抗组胺药治疗慢性荨麻疹的由于历史皮疹。她没有发作的历史,共同参与,或结膜炎。她是家里的第三个孩子。她的父母都是血亲,她的兄弟姐妹们都很健康。她1岁,入院诊断为败血症和3岁,发热的评价与来历不明。体检显示高档发烧、荨麻疹的皮疹,和皮下结节在肋下,腹股沟区。没有出现肝脾肿大、淋巴结病。没有结膜炎、关节炎或精神和身体残疾。 Neurologic examination results were normal. However, laboratory findings reported leukocytosis, anemia, and thrombocytosis. Erythrocyte sedimentation (ESR) and C-reactive protein (CRP) levels were elevated. The patient’s laboratory tests are listed in Table1。胸部x光片和超声心动图是正常的。三相骨显像报告没有明显炎症或活跃的骨损伤的证据。皮肤活组织检查显示真皮血管内皮细胞,校内和血管周的中性粒细胞,嗜酸性粒细胞肉芽肿的没有证据或坏死。同时,她正常的骨髓愿望和活检。她已经接受强的松和布洛芬由于系统性青少年特发性关节炎的诊断;然而,发烧,皮疹没有被控制。autoinflammatory疾病诊断建议。全外显子组测序报告基因外显子3 NLRP3一种变体(NM_001127462: c, G1057C V353L页)。她是杂合的变体。 It was a de novo mutation. She was treated with etanercept at a dose of 0.8 mg/kg per week subcutaneously. Thereafter, fever was relatively controlled, but the rash did not respond to anti-TNF therapy. Relapse occurred after four months of treatment with etanercept. Anakinra was initiated at a dose of 1 mg/kg subcutaneously daily, and a dramatic response was observed after two months.

两个病人的症状和体征比较表2。

表2
症状和体征的cryopyrin-associated周期性综合征病例。

4所示。讨论

重要的是要知道autoinflammatory综合症是罕见的;然而,他们应该考虑在任何患者复发或持续的炎症。大多数患者延迟诊断这些疾病经验。我们的第一个病人发烧了,荨麻疹的皮疹,和关节炎。他已经接受系统性青少年特发性关节炎(SJIA)诊断,但他被诊断出患有帽后进一步评估。第二个病人反复发烧和荨麻疹的皮疹,但没有共同参与。她最初诊断为SJIA对待,但她最后的诊断是Muckle-Wells综合症后评价和遗传测试。

cryopyrin-associated周期性发热综合征的症状变量提供一个广泛的临床表现(2]。帽通常是常染色体显性遗传。此外,疾病症状在不同代的频谱。症状的严重程度随年龄上升。例如,疾病可能被视为淀粉样变和第一代的肾功能衰竭。然而,在年幼的儿童中,荨麻疹,发烧可能观察到。中枢神经系统表现是CINCA的共同临床表现之一。在Muckle-Wells综合症,轻度至中度的共同参与,而严重的共同参与和畸形的应用都是口头较多、笔头CINCA综合症。我们的第一个案例有严重的关节疾病与CINCA综合症,但中枢神经系统症状和精神残疾并没有观察到。我们的第一个案例也有视神经盘水肿通常在CINCA综合症(11- - - - - -15]。

与Muckle-Wells幼儿,听力损失和淀粉样变性通常不会发生,只有表现的疾病可能是复发性荨麻疹的皮疹和发热。第二个病例有Muckle-Wells的典型症状,包括urticaria-like皮疹和发热。然而,她没有共同参与。主要治疗帽是il - 1抑制剂,可以完全缓解疾病的症状10,16,17]。

这两个病人最初接受anti-TNF代理因为il - 1抑制剂是不可用。在第一种情况下,共同参与和热与anti-TNF代理解决;然而,这个治疗荨麻疹的皮疹没有回应,和视神经盘水肿发生在anti-TNF疗法。第二例最初接受anti-TNF代理(栏)。然而,瞬态响应,和发生在四个月后复发。一些帽子的表现,如发热、解决了anti-TNF代理,但他们中的一些人没有完全解决,并且可能会出现复发。il - 1抑制剂治疗后,所有的症状显著,完全解决。

肿瘤坏死因子-α可能发挥监管作用的上游NLRP3 inflammasome。半胱天冬酶11-mediated inflammasome激活参与驾驶TNF -的生产α。然而,细胞来源的肿瘤坏死因子-α和产生的机制尚不清楚。帽、患者促炎细胞因子如IL-1B症状发展的起着关键作用。至少有一半的患者帽一系列神经系统表现在某些疾病的进程。一些研究表明,il - 1抑制剂有效治疗神经系统症状和预防严重的中枢神经系统并发症。在帽是最常见的神经系统表现头痛、无菌性脑膜炎、癫痫、视神经乳头水肿,听力损失。严重神经系统并发症包括视神经萎缩和精神残疾。皮疹、发烧和温和的帽子有关节炎症状(17- - - - - -20.]。

5。限制

在病例报告,因果推论是不合理的。应对治疗可能仅仅是个巧合。因此,在临床表现上anti-TNF代理的影响从当前病例报告的帽不能通用。

6。结论

基于我们的经验在这项研究中,尽管TNF -α抑制剂有效减少轻度症状如发热和皮疹,他们没有有效改善更严重的并发症,如视神经乳头水肿和关节炎。因为帽子是一种罕见的疾病,很少有这种疾病的报道。未来的研究需要评估这种医学治疗的效果在改善各种症状的帽子。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

书面知情同意获得病人的父母。

的利益冲突

作者没有利益冲突的声明。

确认

作者要感谢父母给予许可发布的报告。