小说在RDH5基因致病变种患者眼底Albipunctatus和严重黄斑萎缩

文摘

目的。报告一本小说11-cis视黄醇脱氢酶基因(RDH5)变体在57岁男性发现眼底albipunctatus (FA)复杂严重黄斑萎缩。方法。病人评估一个完整的眼科检查、光学相干断层扫描(OCT),彩色眼底摄影,绿色波长眼底自发荧光,视野测试,藉由此尔格(ffERG)和多焦点的ERG (mfERG)。基因分析研究基因变异参与遗传性视网膜疾病。结果。患者视力快速下降,可怜的夜视的历史。在fundoscopy,他表现出足总伴随着严重的表型特征黄斑萎缩双边。杂合变异体的RDH5基因被确定,包括小说错义变体,c。814 _815del (p.Leu272Aspfs63)和一个已知的致病废话变体,c。160 c > T (p.Arg54 )。眼底自发荧光显示靶心黄斑病变和hyperautofluorescent perifoveal戒指双边。10月显示视网膜中央凹外层视网膜萎缩和分散hyper-reflective外围黄斑病变。ffERG结果显示严重减少暗适应光的反应。mfERG结果表明最小响应中央黄斑。结论。眼底albipunctatus是一种罕见的,先天的形式固定夜盲症几乎完全由引起的RDH5基因。这个病人的临床表现、诊断研究和基因测试证实了诊断。此外,他表现出严重黄斑萎缩,而不是通常在足总杯中找到。两个RDH5基因变异,其中之一就是小说变体,c。814 _815del (p.Leu272Aspfs63)。我们建议这RDH5基因型可能与一个更进步的表型相关的FA导致黄斑萎缩。

1。介绍

眼底albipunctatus (FA;人类# 136880)是一种罕见的先天性的形式固定夜盲症,特点是许多小的外观,圆的,黄白色整个视网膜病变,通常发现在视网膜周边和perimacular区域,同时保留窝(1,2]。FA典型表现为夜盲症患者从童年早期原本静止的临床过程和正常视力,视野,和颜色知觉没有进展的杆功能障碍在大多数病人(3]。例如,暗细致electroretinography (ERG)显著降低在短时间(30 - 40分钟)时间的暗适应,响应已被证实能正常化后长期暗适应的(2 - 3小时)4- - - - - -8]。此外,明ERG的反应仍然是正常的在大多数FA的病人。

然而,在最近的几十年里,已经有越来越多的报道的一个子集FA患者进展开发黄斑萎缩和锥营养不良,尤其是老年人,与文献之回顾Skorczyk-Werner等人报道的发生率高达30% (7,9- - - - - -11]。此外,最近的一项队列研究片瞳等人调查了25个日本患者RDH5有关的FA进一步展示了高频率的黄斑参与和锥和老年患者的功能障碍。在这项研究中,17岁的23个患者(73.9%)与细致的ERG检查证明减少锥反应除了严重降低杆反应。黄斑是指出参与12例(48%),其中2例(8%)有弥漫性黄斑中断和视力下降12]。这些研究表明,足总可能有进步,而不是一个固定的课程在某些病人。

FA的发病机制在分子水平上可以将几乎完全归因于在11 -变异独联体视黄醇脱氢酶基因(RDH5),产生一种酶主要表现在眼睛的视网膜色素上皮(RPE) (6,13]。目前,多达61的变体RDH5基因已确定到目前为止在世界范围内,与变体类型组成的46个错义/胡说变体,8小缺失,4小插入/重复,2小indels,和1拼接替换。这些变异,已报告49与疾病表型符合FA (5- - - - - -12,14- - - - - -27]。

报告病例的文献表明,不同的基因变异会导致一系列的表型足总报告,最近的研究表明某些之间的因果关系RDH5基因变异和锥营养不良或黄斑变性除了夜盲症5]。此外,某些变异与早期减少相关(6岁,19日和22)在光响应,表明一些变异更大负面影响锥系统(5,14]。不同的表型相关的进一步描述RDH5变体将有助于识别和咨询的子集的病人基因倾向于发展早发性黄斑萎缩或锥萎缩症。

在这个报告中,我们提出一个病人FA复杂严重黄斑萎缩是杂合的两个确定RDH5基因变异,其中一个是以前未报告的,小说的错义变体假定致病性,c。814 _815del (p.Leu272Aspfs63),以及先前描述的致病性废话变体,c。160 c > T (p.Arg54 )也称为c。343C > T in the literature [10]。我们也呈现彩色眼底摄影,绿色波长眼底自发荧光和spectral-domain光学相干断层扫描(OCT)发现FA在这个病人的特点,以及细致的ERG (ffERG)和多焦点的ERG (mfERG)结果显示黄斑功能障碍。

2。案例展示

57岁的拉美裔男性被称为视网膜评价由于双边中央视力逐渐下降,右眼明显比左边,发生在过去的7个月。他抱怨困难的阅读和看电视以及双边感光性。他否认新视觉失真、新漂浮物,闪光,头或眼睛损伤,眼科手术之前,和斜视或弱视的历史。他的眼科历史是不起眼的除了可怜的夜视自童年。他的视网膜疾病的家族史是负面的,他的两个孩子,七个孙子否认夜视干扰。他的一般身体状况是不起眼的除了高血压史,赖诺普利控制。

在演讲中,视力测量通过计算手指在3英尺4英尺OD和计算手指操作系统。前部分考试、瞳孔反射和眼外动作是正常的。扩张眼底考试以及ultra-wide-field共焦扫描激光检眼镜显示明显黄斑萎缩双眼,3 +扩散,很好,黄色斑点(数据1(一)和1(b),光电子的加利福尼亚,马尔堡,美国马)。绿色波长眼底自发荧光(光电子的加州,马尔伯勒,妈,美国)是显著的靶心黄斑病变和hyperautofluorescent perifoveal环双边(数字1(c)和1(d))。光学相干断层扫描(OCT、海德堡Spectralis海德堡,德国)显示视网膜中央凹外层视网膜萎缩从椭球层延伸至外网状层和分散hyper-reflective病变周边黄斑视网膜色素上皮的扩展外核层和斑点对应观察fundoscopy(图2)。视野测试(汉弗莱视野分析仪3,卡尔蔡司Meditec制造公司,都柏林、钙、美国)但发现是不可靠的,因为执行双边高固定损失。藉由此尔格(ffERG)和多焦点的ERG (mfERG)记录使用Espion E3 Electroretinography系统(Diagnosys LLC,利特尔顿,麻萨诸塞州,美国)根据ISCEV标准(28]。ffERG,反应从双眼出现严重削弱到暗闪,适应光的闪光,和30 Hz闪烁刺激条件下,表明严重electroretinal障碍视杆细胞和视锥系统的外围和中央视网膜双边,与视杆细胞功能影响更大程度上与rod-cone萎缩症(图一致3)。跟踪数组,mfERG环平均,地形三维响应密度图,和正常的偏差情节严重抑郁症出现在两只眼睛,暗示严重electroretinal锥系统的功能障碍在中央凹周围30度。

详细的知情同意后,血液样本被送到Invitae基因检测实验室(美国旧金山,CA)遗传性视网膜疾病小组进行,组成的序列分析和删除/复制测试的248个基因变异与遗传有关。我们的病人是杂合的两个变体RDH5吉恩:已知致病变种,c。160 c > T (p.Arg54 ),和小说的假定的致病性,c。814 _815del (p.Leu272Aspfs63),此前还没有与一个报道RDH5有关的条件。遗传分析病人的35岁的,无症状的儿子透露杂合性致病RDH5变体,c。160C > T (p.Arg54 ),展示在翻译变体的隔离。

这部小说RDH5基因变体c。814_815del (p.Leu272Aspfs63),而不是发表在《文学与足总个人,被认为Invitae致病性的基因检测实验室,鉴于这种变体扰乱RDH5糖基的蛋白质a地区受到其他变体与足总报告。我们确认这个变异存在于人口数据库(rs765714290)。每个外显子组聚合财团数据库,报告的等位基因频率是8.24 e⁻⁶。这个变体也列入ClinVar数据库变化下ID 281407年,然而,没有文献证据直接致病协会。中列出的参考文章ClinVar这个变体描述FA与其他患者RDH5变异一样扰乱RDH5蛋白c端区域的c。814 _815del,然而,没有报告这个特定的变体(17]。进一步验证这种变体与FA未见报道,PubMed使用以下搜索条件搜索,没有结果:”RDH5和c。814_815del,” “RDH5和p.Leu272Aspfs63年,“c。814_815del,” and “p.Leu272Aspfs63年。“人类基因突变数据库还没有匹配的搜索结果下小删除,删除总值RDH5基因。

3所示。讨论

眼底albipunctatus是一种常染色体隐性的形式固定夜盲症主要的变异引起的RDH5基因。在大多数病人,典型表现为夜盲症从童年早期原本静止的临床过程与正常视力,视野,和色彩感知,没有进一步进展视力丧失。然而,由于FA的初始固定的临床过程的描述在1920年代早期,已经有越来越多的报道表明一个更进步的障碍伴有黄斑变性或锥萎缩症尤其是老年人口,展示了在我们的病人5,9,12,14,16]。在这些患者中,明网膜电图严重减少,往往藉由此证明靶心黄斑病变与视觉领域和视力受损5,14]。最近的报告表明,圆锥功能障碍可能影响大约30%的患者FA (7,9- - - - - -11]。此外,一项研究表明,多达23个患者(73.9%)与细致的ERG检查显示减少锥反应除了严重降低杆反应(12]。

FA的发病机制在分子水平上可以将几乎完全归因于变异RDH5基因(6,13]。RDH5蛋白质分子转导的视觉中扮演着关键角色,11岁独联体视黄醇脱氢酶催化合成的最后一步11 -独联体视黄醛,视觉色素的普遍发色团13]。这个途径的中断导致的眼部表现FA的特征。因此,基因检测确定的合并RDH5基因变异促进了FA的准确诊断患者表型表示可以与其他临床困惑有斑点的视网膜综合症,如视网膜炎punctata albescens。

几个基因变异RDH5基因已确定与文献报道表明,不同的变异与FA的特定表型的演讲。例如,普拉斯等人的案件系列报道一个错义c 18岁的患者。565G > A transition variant who developed cone dysfunction at adolescence, while older middle-aged patients affected by a different variant had not developed functional photoreceptor cell dysfunction at the time of the study [10]。的变量确定FA的预后仍然被调查,但可用的数据表明,一个人的基因型可能发挥重要作用。

在我们的病人,两个RDH5基因变异被发现:c。160 c > T (p.Arg54 )和c。814_815del (p.Leu272Aspfs63)。第一个变种,c。160 c > T (p.Arg54 ),是毫无意义的变异导致一种缺失或中断蛋白质产品,在2012年之前报道的普拉斯等人在10 FA患者从19岁到55岁(10]。大多数这些病人被发现有一个静止的疾病当然没有锥营养不良有关。然而,有一个10这个特定的基因变异的病人,一位55岁男性纯合子变体,据报道,在锥呈现出一个逐步发展障碍。总的来说,有一个低的发生率黄斑萎缩在大多数患者致病变种。此外,这种变体的存在在病人的儿子导致视觉无症状表型。

第二个基因变体是小说错义变体c。814 _815del (p.Leu272Aspfs63年),结果在移码突变RDH5基因破坏的最后47个氨基酸RDH5蛋白质和扩展了额外的15个氨基酸的蛋白质。这个变体在个人文献中未见报道RDH5足总等相关条件。然而,不同的致病基因变异影响的同一地区RDH5蛋白质(糖)已经被刘在患者FA报告et al。17]。他们描述一个无意义的变体,c。832 c > T (p.Arg278 ),与早发性锥6岁的男性病人FA功能障碍,不仅表明这种变体的参与发展的足总杯,但这个地区的中断也可能导致更大的锥系统相比其他负面影响RDH5基因变异。

这两个致病的综合效应RDH5基因变异的病人表现为典型的眼底发现FA的黄斑萎缩导致迟发性的,严重的,和双边视力丧失。考虑到已知的c。160C > T variant does not seem to be associated with macular dysfunction in most patients, this patient’s phenotypic presentation may suggest that the novelRDH5错义变体,c。814_815del, could be responsible for the macular atrophy and visual dysfunction. This is further supported by the fact that a different known genetic variant affecting the same C-terminal region of the RDH5 protein as the novel variant has also resulted in early-onset of cone dysfunction.

而不同的特定角色RDH5基因变异FA的发病机制尚不清楚,目前的文献似乎表明,遗传变异的一个重要的角色在决定这个病人的预后。同一基因的不同变异似乎产生广泛的表型的演讲,从孤立的静止的夜盲症快速进行性视力丧失。因此,识别RDH5变异概率更高的合成黄斑变性或锥FA患者营养不良是有价值的在临床实践中我们为病人提供个性化的预后信息根据他们的基因型对潜在视力丧失。我们有了第一个报道的新基因变体,c。814 _815del (p.Leu272Aspfs63),与足总一个人,可能存在于的一个子集RDH5变异与黄斑萎缩或锥营养不良有关。为了进一步阐明各种之间的基因型和表型的相关性RDH5变异,额外的数据,在这个领域中做进一步的工作是必要的。

数据可用性

数据保存在遵守道德标准在Loma Linda Loma Linda大学眼科研究所,加州。

信息披露

作者仅负责这个报告的内容和生产。

的利益冲突

作者报告无利益冲突。

确认

作者感谢Loma Linda大学眼科研究所提供的支持。作者还表达诚挚的感谢对这个病人他愿意为进一步发展我们的知识关于这个罕见的疾病。

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