贝塞特病样症状与小说国王杯突变

抽象

COPA综合征是一种新近描述的常染色体显性遗传病，主要由国王杯基因。这些突变导致内质网应激和Th17细胞因子上调的自身免疫反应。COPA综合征的临床表型主要包括肺疾病、关节炎和继发于免疫失调的肾脏疾病，通常在生命的第一个十年出现症状。在此，我们描述了一个科帕氏综合征的behcetlike表型减弱的家族，进一步扩展了对该综合征的表型理解。

1.简介

COPA综合征（OMIM 616414），也被称为自身免疫性间质性肺，关节和肾脏（AILJK）病，是通过在外被体α亚基突变（所造成国王杯）基因位于染色体1q23.2（OMIM 601924）[1，2]. COPA是coatomer蛋白复合物1的重要组成部分，它介导高尔基体向内质网（ER）的囊泡逆行转运。逆行性囊泡转运受损导致内质网应激，随后出现未折叠蛋白和全身炎症反应，以及多种人类疾病[3-6]。

COPA综合征只是最近已经确定，最初是在五个家庭的各种国王杯突变[2]. 它是一种早期发病的自身免疫性疾病，通常在5岁之前发病[2]，通常男女比例更大[2，7]. 它以常染色体显性遗传，外显率和表达能力也可以反映性别偏见[8]. 这个majority of patients with COPA syndrome have clinical manifestations of lung pathology (interstitial lung disease or diffuse alveolar haemorrhage), renal disease, and, most predominantly, arthritis [2，8]。炎症标记物通常是升高的，包括C反应蛋白和红细胞沉降率（ESR）。在COPA综合征患者中所见到的免疫失调的其他指标包括正ANA滴度以及增加的类风湿因子和胞质和核周抗嗜中性粒细胞抗体[1]。Th17细胞吸细胞因子的上调和CD4 + T细胞在COPA综合征患者显著偏斜到的Th17表型[2]是这一罕见疾病中自身免疫炎症过程的进一步证据。

Behçet病（OMIM 109650）是一种罕见的自身免疫/自身炎症性疾病，伴有广泛的血管炎[9]。最常见的症状是口腔及生殖器溃疡，葡萄膜炎和关节发炎。It generally presents later than is seen for COPA syndrome, usually in the 20 s and 30 s. Whilst disease distribution is equal between men and women, men are affected with more severe symptoms and earlier age of onset [10]。白塞氏病与关联HLA-B基因[11]，尽管目前还不清楚这种相关性。目前还没有明确的遗传模式，很可能是遗传和环境因素共同作用的结果。本报告描述了一个具有Behçet样表型的家族，在国王杯基因与受影响的个人偏析，进一步扩大这种综合征的基因型和表型的认识。

2.病例报告

家庭在此讨论（先证者，先证者的母亲，和先证者的弟弟）表明炎性病变，神经性症状，多发性关节炎，滑囊炎和一个一致的表型。其症状被减弱相比那些COPA综合征迄今为止所描述的，更紧密地类似于白塞状，没有表现出肺或肾功能不全的表型和没有增加自体免疫的血清学标志物。

先证者，在32岁的诊断，衰弱polyarthropathy，主要影响的双手和膝盖，造成大面积遭受滑囊炎。她还患有慢性疲劳和全身疼痛，偏头痛，经常性剧烈口腔溃疡，慢性腹泻困扰。她被诊断为白塞氏病，并开始对症状控制多个免疫调节剂。阿达木单抗后，她的病情恶化，随着溃疡，腹泻以及毛囊少血管皮疹的出现。在不断恶化的临床症状发作，她的ESR被发现与正常CRP升高。她的肾功能测试已经保持正常，无肾受累迄今的证据。Immunological testing of her B and T cells found that her CD19 and CD20B cells were low, at <0.01 × 10⁹/ L。所有其他自身免疫血清学检测均正常。proband长期服用dapsone和叶酸，任何尝试减少都会导致关节炎症状的增加。

先证者的母亲，64岁，由于髋关节内收肌腱炎和滑囊炎，滑膜囊肿性多发性关节炎，口腔炎症性病变和回肠血管炎，行动受限。除了这些更经典的behcetlike症状，她有复发性中风样症状和周围神经病变的历史。为了控制主要的关节炎症状，她试用了secukinumab，这是一种结合IL-17A蛋白的单克隆抗体。由于Th17细胞的优势，在COPA综合征中，IL-17A可能会上调，而这一增长此前已有报道[2]。她报告短期主观症状缓解，半年后经历关节炎的复发之前，苏金单抗和在偏好停止了阿达木单抗的审判。她回肠血管炎与缓释口服布地奈德产生良好的症状缓解治疗。

先证者的弟弟，现在死者，表现出了非常相似的表型，以他的母亲和妹妹，严重的双侧三叉神经痛和克罗恩病进一步复杂化。

这些家庭成员在儿童时期均未出现疑似白塞病的症状。迄今为止，没有一例表现出肺或肾的症状;然而，先证者被诊断为尿路感染的频率越来越高。先证者、母亲或兄弟未进行肺功能测试。

Whole exome sequencing (WES) identified an NM_001098398 c.2558G > A; p.Gly853Asp (het) variant in the国王杯基因与疾病的家庭当中分离。家庭成员没有在任何确定的变种TNFAIP3A20单倍功能不全，一种类似白塞病的自体炎症综合征的致病基因[12]. 这个国王杯在此识别的变异之前已经在dbSNP上报道过，在ExAC上等位基因频率为0.0007。该变体与一个进化受限元素重叠(使用SiPhy-检测到)ω和SiPhy -π统计数据)。28个物种的保护是由PhyloP(得分:2.83)描述的。GERP通过量化替代缺陷(得分:5.93)来识别多重排列中的约束元素。生物信息学对变异株的分析还包括SIFT得分0.23，Polyphen得分0.12，BLOSUM得分-1。该变体的突变位点是选择性剪接转录本（enst0000545284）的起始位点。

在对上述基因的所有编码区和侧翼内含子区进行富集后，利用Illumina HiSeq平台进行测序分析。质量标准要求每个基地至少读取10次；然而，97.7%的目标区域实现了×100覆盖，99.7%的目标区域实现了×10覆盖。只有等位基因频率<1%的序列变异才被认为是致病的。WES和随后的Sanger测序是在Macrogen的实验室进行的，Macrogen是一家获得CLIA认证的公司。

三。讨论

表1概括了目前报道的突变和相应的表型特征的COPA综合症中，包括其他公布的数据和家庭本报告中的比较。缺乏肾脏或肺部受累此系列的扩展COPA综合征表型的频谱目前了解。

COPA综合征中出现的自身免疫使CD4+ T细胞向Th17表型倾斜，并促进1型干扰素通路的激活(2,5)β，IL-6，IL-17A和IL-231]. 这个literature is yet to understand the exact relationship between Th17 and the resultant autoimmunity observed. Our index case having only short-lived relief from arthritic symptoms with secukinumab supports that Th17 is but a single mediator in a complex pathway. It is not yet fully clear whether increased Th17 is causative to, or caused by, COPA inflammatory symptomatology. Whilst various immunosuppressive regimes have been effective in some short-term improvement or stability particularly of the pulmonary symptoms of COPA syndrome, these may be limited in their long-term effectiveness [7]。

Th17细胞和相关的白细胞介素如IL-17A具有诸如炎性肠疾病中的胃肠紊乱显著作用[15]但这种症状在COPA综合征中尚未报道。在这项研究中，先证者患有回肠血管炎，先证者的兄弟患有克罗恩病，作为COPA综合征谱的一部分，可能是炎症性肠病相关表型的证据。

COPA综合征的神经病理性症状以前也没有被广泛报道;然而，本报告的3例患者均表现出不同的神经征候。内质网应激与中枢神经系统炎症和神经元功能障碍有关[16]也可以是更广泛的COPA综合症的表型的另一个方面。

所有国王杯先前在文献中发现的突变映射到COPA蛋白高度保守的WD40功能域的第8和第9外显子[2，8，13，14，17，18]. 这个p.Gly853Aspvariant identified in this report is instead found in the C-terminal domain of the protein which could account for the attenuated phenotype in these individuals compared to phenotypes from WD40-domain mutations. The mutation site identified in this paper is a start site for an alternatively spliced transcript, and therefore, protein transcription may be affected. Functional studies are required to determine if the variant does affect transcription from this splice site as well as to confirm that this variant is indeed causative for the family members’ symptoms. Whilst生物信息学上述分析（SIFT，Polyphen，BLOSUM）不能预测该变异的致病作用，这些分析没有考虑到该变异的剪接位点活性和不同转录物（可能在不同组织中表达）的影响。剪接位点活性的改变可能是本文所述表型减弱的原因，需要进行功能研究以进一步阐明该突变的致病性。

虽然变体已被报道的dbSNP与EXAC 0.007等位基因频率，疾病的真实频率很难确定如在COPA具有突变的表型关联最近才描述，并且具有可变外显。我们建议该综合征可underrecognised和漏诊。

这个家族独特的Behçet样表型增加了对COPA综合征表型临床谱的了解。它提供的证据表明国王杯基因可能具有比以前报道的更广泛的表型，在诊断无法解释的关节炎、血管痉挛和/或神经病理性症状时应予以考虑。需要进一步的功能研究来证实这种变异确实对蛋白质功能有有害影响，而且是这种表型的致病因子。

利益冲突

作者宣称，他们没有利益冲突。

致谢

作者要感谢参与以及凯文·米洛信托使这项工作可能家庭。

参考

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