616414年国王杯综合征(人类),也被称为自身免疫性肺间质,关节,和肾脏疾病(AILJK),是由突变引起coatomer亚基α( 国王杯601924)基因位于染色体1 q23.2(人类)( 1, 2]。国王杯是一个关键组成部分coatomer蛋白复合物1,要求调解水泡逆行贩卖从高尔基体到内质网(ER)。逆行性囊泡运输受损导致ER应激,随后展开的蛋白质和系统性炎症反应,和各种人类疾病( 3- - - - - - 6]。

国王综合症最近才被确认,最初与各种五个家庭 国王杯突变( 2]。它与早发性是一种自身免疫性疾病,通常由五岁( 2),通常与更大的女性对男性比例( 2, 7]。它是遗传的一种常染色体显性遗传模式,可变外显率和表达能力,也能反映性别偏见 8]。大多数国王综合症患者有临床表现的肺部病理学(间质性肺疾病或弥漫性肺泡出血),肾脏疾病,,最主要,关节炎( 2, 8]。炎症标记物通常是高架,包括c反应蛋白和红细胞沉降率(ESR)。额外的免疫失调出现在国王杯综合症患者的指标包括积极安娜滴定度以及增加类风湿因子和细胞质和细胞核周围的anti-neutrophil抗体( 1]。Upregulation Th17-priming细胞因子和偏差Th17 CD4 + T细胞的表型在国王杯综合症患者 2)所涉及的自身免疫性炎症过程的进一步证据这种罕见的疾病。

遗传病疾病(109650年人类)是一种少见的自身免疫性/ autoinflammatory障碍与广泛的血管炎( 9]。最常见的症状是口腔和生殖器溃疡、葡萄膜炎和关节炎症。这对国王杯通常比看到礼物后综合症,通常在20年代和30年代。虽然疾病分布是男女平等,男人是影响发病的年龄(早些时候与更严重的症状, 10]。遗传病疾病相关 HLA-B基因( 11),尽管这种相关性目前不是很好理解。没有明确的遗传模式,结合遗传和环境因素可能参与这种情况的发展。这份报告描述了一个家庭Behcet-like表型与小说序列变异 国王杯基因与受影响的个人,将进一步扩大这种综合症的基因型和表型的理解。

此处讨论的家庭(渊源者的母亲,渊源者和渊源者的哥哥)演示了一个一致的表现型的炎性病变,神经性症状,多发性关节炎,滑囊炎。相比他们的症状是减毒描述为国王杯综合症,更紧密地像Behcet-like表型没有显示肺和肾脏功能障碍,没有增加自身免疫血清学标记。

渊源者,32岁诊断患有polyarthropathy衰弱,主要影响的手和膝盖,广泛的滑囊炎。她还患有慢性疲劳和广泛的疼痛,偏头痛,复发性严重的口腔溃疡,慢性腹泻。她被诊断出患有遗传病疾病和开始在多个免疫调节器控制症状。在adalimumab之后,她的疾病恶化,增加溃疡和腹泻,出现卵泡hypovascular皮疹。临床症状恶化的事件期间,她的ESR被发现与正常的c反应蛋白升高。她的肾功能测试一直正常,没有肾脏病的证据。免疫学检测B和T细胞发现她CD19和CD20B细胞低,在< 0.01×10⁹/ L。所有其他自身免疫血清学测试已经正常。渊源者已经长期在氨苯砜和叶酸,与任何审判减少导致增加关节炎的症状。

渊源者的母亲,64岁的加速流动限制由于髋关节内收肌肌腱炎和滑囊炎、多发性关节炎滑膜囊肿,口腔炎症病变,血管炎的回肠。除了这些比较经典的Behcet-like症状,她有一个类似中风的症状和周围神经病变复发的历史。主要为了控制她的关节炎症状,她在secukinumab试点,结合IL-17A蛋白的单克隆抗体。IL-17A可能调节在国王杯综合症由于优势对Th17细胞,这增加之前已经报道过( 2]。她获得了短期的主观症状缓解,在经历了六个月后复发的关节炎,和secukinumab停止在偏爱adalimumab的审判。她的肠阻塞的血管炎prolonged-release口服布地奈德治疗导致良好的症状缓解。

渊源者的弟弟,现在死去,展示了他的母亲和姐姐非常相似的表型,复杂的进一步严重双侧三叉神经痛和克罗恩病。

所有的家庭成员的童年症状暗示遗传病疾病。到目前为止,没有了肺和肾症状;然而,渊源者已经被诊断出患有尿路感染越来越频繁。肺功能测试没有发生在渊源者,母亲,或兄弟。

全外显子组测序(韦斯)确定一个NM_001098398 c.2558G >;p.Gly853Asp(het) variant in the 国王杯基因与疾病在家庭隔离。家庭成员没有任何确定的变体 TNFAIP3基因是使役动词表达A20 haploinsufficiency, autoinflammatory综合症,类似于遗传病疾病( 12]。的 国王杯变体识别这里之前已经报道过dbSNP ExAC的等位基因频率0.0007。变异与进化的约束元素(检测到使用SiPhy - ω和SiPhy - π统计数据)。与描述的保护在28种PhyloP(分数:2.83)。GERP标识约束元素在多个比对通过量化替换赤字(分数:5.93)。 在网上分析的变量还包括筛分数为0.23,Polyphen得分为0.12,BLOSUM−1的分数。这种变异的突变的网站是一个开始为一个网站或者拼接成绩单(ENST00000545284)。

浓缩后的编码和侧翼intronic上面所提到的,区域的基因测序分析使用一个Illumina公司HiSeq平台。所需的质量标准至少10读取/基地;然而,97.7%的目标区域实现覆盖率达到10××100覆盖率和99.7%。只有序列变异等位基因频率< 1%被认为是致病性。韦斯和随后的桑格测序进行实验室的Macrogen, CLIA认证的公司。

表 1概述了当前报道的突变和相应的表型特征描述为国王杯综合症,包括对比其他数据和家庭在这个报告发表。缺乏肾或肺参与这个家庭扩展当前的理解国王的光谱综合症表型。

自身免疫在国王杯综合症倾斜向Th17 CD4 + T细胞表型和促进1型干扰素通路的激活(2、5)。Th17细胞的增加也会增加Th17-related兴奋剂的表达细胞因子,il - 1 βil - 6, IL-17A, IL-23 [ 1]。文学是没有理解确切Th17和观察到的合成自身免疫之间的关系。我们指示病例只有短暂的缓解关节炎的症状与secukinumab支持Th17只是一个中介在一个复杂的途径。尚不完全清楚增加Th17使役动词,或造成的,国王杯炎性症状。同时各种免疫抑制机制在一些短期有效的改善或稳定特别是肺国王综合症的症状,这些可能是他们的长期效果有限 7]。

Th17和相关的白细胞介素IL-17A等一个重要的角色在胃肠功能紊乱等炎症性肠道疾病( 15),然而,这以前没有报道国王综合症症状。研究中的渊源者痛苦回肠血管炎和渊源者的弟弟克罗恩病可能是证据的炎性肠道疾病有关的表型国王杯综合症光谱的一部分。

国王综合症的神经性症状也不是以前被广泛报道;然而,患者在这份报告中体现的所有三个不同的神经症状。ER应激一直与中枢神经系统炎症和神经功能障碍( 16)和可能的另一个方面更广泛的国王杯综合症表型。

所有 国王杯突变之前识别在文献中映射到外显子8和9的高度保守的WD40国王蛋白质的功能域( 2, 8, 13, 14, 17, 18]。p。Gly853Asp变体中确定这份报告是发现而不是在c端域的蛋白质可以考虑减毒相比,这些个体表型从WD40-domain突变表型。突变站点中确定本文首先网站或者拼接的成绩单,因此,蛋白质转录可能受到影响。功能研究需要确定如果这个接头的变异会影响转录的站点以及确认这种变体确实是诱发家庭成员的症状。同时 在网上分析上面定义(筛选、Polyphen BLOSUM)不预测致病效应的变种,这些分析不考虑这种变体的拼接网站活动的影响不同记录(可能是用不同的组织)。再次改变拼接网站活动也许可以解释本文中概述的减毒表型,并要求进一步功能研究,以阐明有关的致病性突变。

尽管变体已经报道dbSNP ExAC等位基因频率的0.007,真实的疾病是很难确定的频率与突变表型协会最近在国王杯只有被描述,可变外显率。我们建议综合症可能underrecognised和诊断。

这个家庭的独特Behcet-like表型增加了国王杯综合症的临床表现表现型的理解。它提供了证据表明突变 国王杯基因可能比先前报道的一个更广泛的表型,应该考虑在诊断原因不明的关节炎,vasculitic和/或神经性症状。进一步需要功能性的研究来确认这个变体有有害影响蛋白质功能和表型的病原体。