Oculofaciocardiodental（OFCD）综合征两例因X连锁基因突变BCOR与婴儿血管瘤呈现：表型重叠PHACE综合征

抽象

背景。Oculofaciocardiodental（OFCD）综合征是由于在BCOR（BCL-6辅阻遏物）的突变。OFCD具有PHACE综合症（后颅窝的异常，血管瘤，动脉畸形，心脏缺陷，眼睛异常）的表型重叠。婴幼儿血管瘤是一个关键的诊断标准为PHACE，而不是OFCD。先前的研究报告OFCD婴幼儿血管瘤的两种情况，但作者无法排除偶然关联。案例展示。我们描述女性患者（一个初步诊断为PHACE综合症），他们两人有婴幼儿血管瘤的两种新的病例。眼科发现与oculofaciocardiodental（OFCD）综合征是一致的。在基因测试，确定这两个位女性为具有X连锁BCOR突变确认OFCD综合征的诊断。结论。这些病例报告的假设，即婴幼儿血管瘤可能是OFCD的功能添加支持。BCOR潜在地可能参与PHACE综合征和/或在婴幼儿血管瘤形成的基因的途径内。

1.介绍

oculofacicardiodental syndrome (OFCD)和BCOR (BCL-6辅抑制因子)突变引起的Lenz小眼酞酸症是一种等位的、x连锁的、多先天性异常疾病，表现出性别相关的可变表达[1]。特定亚等位基因突变（通常c.254C>吨; p.Pro85Leu）存在伦兹小眼综合征，一个典型的X-连锁隐性神经发育和仅多发性畸形症影响男性，与女性携带者具有任何已知的表型表达[2]。在OFCD偏析与推定男性杀伤力的X连锁显性障碍无义突变，只有在出生后的女性呈现。OFCD的表型表达而改变，以与X染色体失活的倾斜在很大程度上。在OFCD最一致的表型特征是先天性或早发性白内障。诊断存在量约箱子五分之二的经典四分体需要额外的功能，包括面部异常（腭裂;隔鼻软骨;长，具有弯弯的眉毛窄相），心脏缺陷（间隔和其它），和牙科异常（radiculomegaly，少牙和延迟喷发）3]。

最近报告的一系列病例显示，有两名患者出现血管瘤[4]。一个是女性，OFCD由于单等位基因BCOR移码突变。The other was a male with a novel hemizygous BCOR mutation (c.4807A > C; p.Ser1603Arg) detected by exome sequencing. This was transmitted from his unaffected mother, shared by his affected maternal half-brother who had multiple capillary malformations but no hemangioma, and absent in his mother’s two other sons. The affected half-siblings did not have classic Lenz microphthalmia, and their shared ocular phenotype was bilateral posterior embryotoxon without cataracts. In addition to hemangiomas in two of the 16 affected cases, the authors noted that a carrier female related to one of the cases also had a hemangioma. The authors reviewed previously published literature, describing a grand total of 95 cases with pathogenic BCOR mutation derived from 66 families. No other hemangioma was reported, though the literature review was restricted to cases with documented BCOR mutation.

在这里，我们报告OFCD另外两个女性和婴幼儿血管瘤的历史。在的情况下（情况2），PHACE综合征酮（后颅窝，血管瘤，动脉畸形，心脏缺陷，眼睛异常）的临时诊断，和随后的标记眼相似壳体1由诊断BCOR测序证实[五]。鉴于PHACE综合征和BCOR综合征与血管瘤表现的病例之间的表型重叠，我们力求系统地比较和对比两种诊断的功能。

2.材料和方法

我们在此报告两例以婴儿血管瘤为表现的OFCD的临床资料。然后，我们展示了这些，以及前面提到的两例bc相关的婴儿血管瘤(IH)，如何符合一致的PHACE综合征的临床分型。这些标准总结如下:“具有直径>5 cm的面部或头皮IH和1个主要诊断标准的个体被认为具有明确的PHACE。此外，颈部、上躯干或躯干及上肢近端较大节段性IH患者，如果还有其他2个主要标准，则应考虑为明确的PHACE。我们提出了病例和PHACE标准的交叉列表(表)1)。为了进一步分析，任何PHACE的分子遗传学研究都可能阐明BCOR的候选资格，我们进行了基因集富集途径分析(GSEA)。本研究是根据《赫尔辛基宣言》的原则进行的，该研究是一个不确定的病例报告，三个或更少的个人，被免除正式政策审查范德比尔特大学机构审查委员会(policy I.B.)最近一次修订于2011年4月28日https://www.vumc.org/irb/)。

3.结果

3.1。情况1

这是一个15岁的女性，谁第一个4个月呈现为医疗保健与双侧先天性白内障外小儿眼科医生认为是手术在出生一个月取出，从右眼切除reproliferation继发性膜性白内障。她也有心脏杂音，其解决和“额头上的胎记。”At age 3.5 years, she was started on topical 0.5% timolol and then referred to the Vanderbilt University Medical Center (VUMC) glaucoma service for consultation and management of increased intraocular pressure (IOP) bilaterally (37 mmHg OD and 36 mmHg OS) and photophobia in the setting of aphakia. Bilateral early secondary glaucoma/ocular hypertension, bilateral inferior multifocal congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium (CHRPE) with pigmentation adjacent to the optic disc in the right eye (Figure1），以及血管瘤头皮（图2)指出。未进行神经影像学检查。她最初接受局部青光眼药物治疗，以控制右眼的眼压。然而，在接下来的几个月里，尽管已经进行了最大限度的药物治疗，她的左眼青光眼仍然没有得到控制，所以她接受了前房Baerveldt分流术和完全平坦部玻璃体切除术以防止分流管堵塞。她出现了炎症和玻璃体带，需要使用类固醇，重复平坦部玻璃体切除术和膜切除术，并翻修了分流道。她的左眼变得安静，她的眼压从4.5岁开始一直控制到目前为止，通过对双眼的外用青光眼药物治疗。

图1

眼表型(病例1):一位患有先天性白内障的女性患者，在手术切除先天性白内障后，右眼的先天性色素上皮增生(CHRPE)多发病变在视神经附近显示较低的色素沉着。

图2

消退前额头皮血管瘤（情况1）。

几年后，当她8岁时，由于她的双侧多灶性CHRPE诊断，她被她的青光眼专家称遗传学可能Gardner综合征进行评估，这种疾病的家族史[6]。APC突变检测为阴性。那时，她上三年级，成绩很好。

几个月后，由于母亲担心她可能患有遗传综合症，她又去了遗传学诊所。当时，患者重新评估发育史对VSD病史、牙齿异常(乳牙持续、乳牙融合、继发牙延迟萌出和长根)具有重要意义(图)3)、扁平足、高拱的上颚，以及面部特征不像其他家族成员。值得注意的是，20岁的孕妇在足月无并发症的情况下有3.43公斤52.0厘米的分娩史。其他既往病史包括偏头痛和复发性中耳炎，在4岁时放置压力平衡管以及扁桃体和腺样体切除术。

图3

牙科表型(病例1)。

家族病史是由4代系谱记录。她的妹妹，年轻5岁，有斜视，并且是健康和发展其他方面正常。母亲有单眼弱视的历史，补丁作为一个孩子。父亲有心脏杂音作为一个孩子的高血压和历史。有两个儿子和一个女儿姨母都健康地活着。父亲的母亲在28岁时一个结肠息肉，但没有APC或其他遗传检测或咨询的历史，并没有进一步的细节是已知的。父亲有两个产妇半兄弟姐妹，一个女性有杂音的历史，并与额外的牙齿历史上的其他男性。父亲的父亲健在。她的父母都是混合欧洲血统的。

进行一次全面的体检。在整体外观，病人是畸形和无晶状体眼戴眼镜。相关阳性包括她额头上的凸起，可以代表一个繁难的血管瘤，高腭弓，不规则的牙齿发育和位置，并积极五指，但没有多指畸形。

基于历史和临床表现，OFCD怀疑。进行测序BCOR，呈现出c.776C> A; p.S259X单等位基因致病突变外显子4，在先前报道OFCD。临床上不受影响父母选择了不测试结果公开之后通过遗传顾问进行测试。

3.2。案例2

这是一个10岁的女性谁4天第一次提出在年龄范德比尔特大学医学中心小儿眼科双边先天性白内障。她接受了白内障摘除和5岁和6周前部玻璃体切除。她需要去除reproliferation继发性膜性白内障双眼2个月后。An additional two months later, she was referred to the glaucoma service for elevated IOP in the right eye (30 mm Hg). Examination under anesthesia revealed a hemangioma near her right eyebrow and a soft protuberance at her posterior scalp, IOPs in both eyes controlled on topical glaucoma medications required only in the right eye, bilateral multiple CHRPE (Figure4），以及指示左眼小眼轴向眼睛长度。她早期继发性青光眼/高眼压随后需要加入青光眼药物到左眼。两只眼睛，然后用抗青光眼药物控制，直到那时她接受了左眼前房Baerveldt分流和完整玻璃体年龄17个月。眼睛需要额外的类固醇，玻璃体切割术，并membranectomy 5和21个月后。随后，IOP一直保持在局部抗青光眼药物双边控制。

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图4

眼表型（情况2）。在无晶体眼的阴手术切除先天性白内障的后;视网膜色素上皮细胞（CHRPE）本双侧（（b）中的左眼（a）中右眼）的先天性肥大的多个病变。不对称增加杯盘比存在于左眼。

她还在1个月大时经回声证实有房间隔缺损，并根据当地心脏病专家的记录，通过ECG检查可能患有沃尔夫-帕金森-怀特(WPW)综合征。

当她11个月大时，儿科神经学评估了顶叶头皮的血管病变，估计其大小为5×6cm，并特别假设为PHACE综合征。由于这一发现，她在12月龄时接受了脑部MRI/MRA检查，显示右侧头皮顶叶有一个巨大的增强病灶，其轴向测量值高达3.9×2.3 cm，解释为可能的血管瘤(图)五)。有一个在右顶叶区域相邻的突出颅内引流静脉。第二较小病变也存在于具有类似的成像特性的右额叶头皮。无颅内异常主要出现在与较小的病变协会。

（一个）

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图5

MRI / MRA图像（情况2）。（一个）Sagittal MRI (T1) image of the brain showing a 1.2 cm diameter extracranial hemangioma on the right frontal scalp (red arrow). (b) Coronal MRI (postcontrast T1W) image showing the larger hemangioma on the right parietal scalp. (c) Axial MRI image (postcontrast T1W) showing both the smaller hemangioma on the right frontal scalp and the larger hemangioma on the right parietal scalp measured 2.9 × 2.3 cm axially. (d) Axial MRI image (SWI) showing both the smaller hemangioma on the right frontal scalp and the larger hemangioma on the right parietal scalp. (e) Head and neck MRA showing intracranial circulation and the large right parietal scalp hemangioma (red arrow). (f) Head MRA showing intracranial circulation and direct circulation (red arrow) to the right parietal scalp hemangioma. (g) Upper body MRA showing branching of upper body large arteries. (h) Zoomed in and angled upper body MRA showing the aberrant right subclavian artery (red arrow) coming directly off the aortic arch and not from the brachiocephalic artery (as it normally should). There is no observed right brachiocephalic artery.

在25个月内，进行重复成像，显示出右顶叶头皮物质含有多个增强血管与从右侧颈外动脉的至少一个供血动脉。The right parietal lesion demonstrated diminished overall thickness measuring approximately 1.4 cm on the current exam compared to 2.2 cm in thickness on the prior exam. No communication with the intracranial vasculature was identified. The smaller lesion within the right frontal scalp was unchanged in size measuring approximately 1.2 cm in diameter. This lesion also demonstrated no definite communication with the intracranial vasculature. Imaging at this time also showed an aberrant right subclavian artery. The right external carotid artery supplied at least one arterial branch to the right parietal scalp mass, and all intracranial arteries were patent and without abnormality. Overall, these results showed that the right frontal and right parietal scalp lesions demonstrated no communication with the intracranial arterial system and a decreased size of the right parietal scalp lesion from previous imaging which may have represented early involution. She had appropriate growth, so endocrinopathies that may occur in PHACE were not suspected. She had no reported dental or hearing problems nor structural brain malformations.

她介绍，在年龄9年的遗传学诊所PHACE综合征的可能诊断的确认。由于这些发现，PHACE综合征“确诊”的基础上迅速成长为一个婴儿，然后得到解决，以及动脉的历史异常（异常锁骨下动脉），心脏缺陷和眼2前额/头皮血管瘤给予anomalies (i.e., 4 of 5 major criteria for PHACE based on 2016 Journal of Pediatrics report by Garzon et al. on consensus diagnostic criteria [7]）。在此任命，有人指出，她已没有牙齿问题。这个家族的历史是值得注意的有严重到确诊时半岁深刻先天性听力损失她的母亲和目前需要助听器。她的父亲曾在童年心脏有杂音。她的妹妹了童年类风湿性关节炎的膝盖，但在缓解。

在定期随访，她的青光眼眼科（KMJ）指出，眼表型，包括基于相似情况1.她的父母表型也报道先天性白内障，青光眼，以及oculofaciocardiodental综合征（OFCD）双边CHRPE提出了强烈的质疑她有她的牙齿长根与一个6-7岁的缺齿和第一小学牙齿脱落（图6)。由于这一重要的临床观察和她的心脏病史，对这种情况进行了基因检测，发现了致病单等位基因变异，c.2514del(G)， p。∗17与x链接的OFCD一致。她的母亲、父亲和妹妹从外周血淋巴细胞中提取的DNA变异检测呈阴性。

图6

牙齿的表型（情况2）。

为了进一步分析PHACE的任何分子遗传学研究可能阐明了BCOR的候选人为这个诊断，我们进行了基因组富集途径分析（GSEA）（GSEA-Broad研究所[8，9),http://software.broadinstitute.org/gsea/index.jsp）加入到BCOR西格尔的（2018）基因列表[10]。当BCOR是其中添加BRAF，GNA11，GNAQ，KRAS，MAP2K1，MTOR，国家管制当局方面，PIK3CA，PIK3R1,RASA1，GSEA显示，BCOR具有在“循环系统开发域的途径中其它基因显著重叠（图7)。”

图7

基因组富集分析。BCOR(红色标记，水平)被发现与“循环系统发育”途径(红色标记，垂直)中的其他基因重叠。

4.讨论

婴幼儿血管瘤还没有被贴上OFCD或其他BCOR相关疾病的一个重要特征。随着两个以前发布的情况下，我们在OFCD报告婴幼儿血管瘤的两个新的病例[4]。婴幼儿血管瘤，包括位置和尺寸的精确特征需要特别重视，但这种功能可能会很差召回，就好像孩子以后的生活中评估了“那走了胎记”。它可能是到信息记录血管病变的演变请求和审查的照片，并指出，早期的快速增长的关键特性区别于的婴幼儿血管瘤从其他血管胎记[11]。

由于早期退化和医疗专业人员和父母贴标功能的“胎记”，婴幼儿血管瘤可在BCOR相关的疾病被低估。虽然婴儿血管瘤的发生率精确仍然未知，一个合理的估计是，它们出现在婴儿[4-5％12，13]。因此，即使在从66个家庭中抽取的95例OFCD中，再加上本文报道的两例，OFCD的患病率也不会超过统计预期(4/97 = 4.12%)[4]。However, infants do not usually get the type of infantile hemangiomas described in these cases, i.e., large (>5 cm) forehead/scalp hemangiomas. Furthermore, the two cases that we report were subject to selection and recall bias (though we knew of no other local cases to report). The epidemiology of OFCD is confounded by the same problems that attend infantile hemangiomas, because these develop and fade during infancy and often are dismissed when small as being harmless and temporary. Furthermore, these patients may be diagnosed with another disorder that has been more classically associated with infantile hemangiomas, such as PHACE.

PHACE综合征的关键特征是一种婴幼儿血管瘤，而其他基数畸形的存在是高度可变的。虽然有基于模式识别广为接受的共识的诊断标准，PHACE最终是排除的诊断[7]。异常锁骨下动脉是不是在普通人群（1.2％）罕见的，但它是在PHACE 20倍更频繁。根据人口普查衍生诊断和治疗建议文件中，“一个锁骨下动脉的异常起源是（受试者存在于一百五十零分之三十一（21％））的最常见的心血管异常”。这是PHACE诊断的主要标准。与大血管瘤面部结合，它建立PHACE的“确诊”。先天性青光眼已报道在PHACE综合征，所以尽管PHACE其表观稀有性，其存在不用于排除的诊断，并且其还可以存在于Sturge-Weber综合征，诊断经常混淆PHACE [14]。小眼不从PHACE区分BCOR，小眼综合征帮助，因为它是PHACE未成年诊断标准。后颅窝的异常，当存在时，增加重量临床诊断PHACE的，但这些也可以存在于BCOR-小眼综合征，尽管罕见。此外，眼部缺损也可以是PHACE或BCOR [的特征15]。总体而言，回顾，PHACE是排斥，外显子组或基因组测序的诊断，如果没有明显的替代性的诊断是很明显应该被考虑。

牙科异常可能有些有助于破译OFCD PHACE,作为唯一有据可查的牙齿异常与PHACE釉质发育不全,在28%的情况下,但没有系统的调查和OFCD牙科异常并不是非常独特的,他们提供高特异性的诊断(7，16]。

在情况1中，PHACE的诊断没有受到怀疑。但是，它可以说是本来可以在鉴别诊断认为，给定一个大的额头血管瘤的存在，即使它并没有完全占据额鼻段。眼部发现包括先天性白内障，用于PHACE次要诊断标准，以及视网膜色素上皮细胞（CHRPE），一个后段的异常，可以被计算为主要诊断标准的先天性肥大[10]。她还患有心脏室间隔缺损，这是诊断PHACE的另一个次要标准。因此，对于面部血管瘤，一个主要的和两个次要的标准，她有资格得到明确的PHACE诊断，但需要注意的是，这是一个排除的诊断[7]。因此，这两个病例在临床上都可以正确地归类为PHACE，在PHACE的鉴别诊断中明确考虑OFCD是很重要的。因为PHACE患者可能有危及生命但潜在可治疗的心血管异常，如主动脉缩窄或烟雾性血管病变等中枢神经系统并发症[17]，而不是使诊断标准过于严格的是重要的。然而，同时保持高度怀疑PHACE的指标适当高，医生应考虑为所有患者出现不明原因的多个先天性异常，测试其他可能的诊断或除染色体基因芯片检测临床发送或外显子组基因组测序[18]。由于PHACE的遗传基础(假设是由于体细胞镶嵌突变)尚不清楚，即使建立了替代的分子综合征诊断，如OFCD，也不能排除检查PHACE危险器官系统的必要性。如果PHACE的临床病例真的很明显，可能是一些分子遗传发育途径与OFCD重叠，或者两种诊断都是合适的。因此，需要咨询PHACE专家后进行临床判断，并与家长分享决策。

从我们的表型的观察，我们假设BCOR可能是一个候选基因，或处于共同通路打乱了，PHACE综合征。甲GSEA途径分析（如上所述）表明BCOR可以是用于循环系统的胚胎发生和发展的重要，并且可以与已经显示出在PHACE重要和/或婴儿血管瘤形成的基因和/或通路重叠。目前，PHACE综合征的分子基础是未知的，但被怀疑涉及体细胞突变的马赛克，已在受影响女儿的母亲与OFCD [描述的现象19]。鉴于小儿血管瘤是一种良性肿瘤,极其很少转换血管肉瘤,连同承认BCOR函数作为一个肿瘤抑制基因与肉瘤以及一些血液恶性肿瘤(t细胞淋巴瘤一例报道与楞次小眼男(4)，系统调查BCOR和PHACE患者可能为了解人类发育和肿瘤发生提供重要见解[20]。BCOR拷贝数的减少和协调的缺失已经在视网膜母细胞瘤鲜有报道，特别是在儿童期发生为晚[21，22]。双边多焦点CHRPE的存在，其可以保证续眼科监测，已报道在OFCD综合征的一个其它情况下[23]。

五，结论

这两个新病例(其中一个在OFCD之前诊断为PHACE，但都符合PHACE的回顾性共识)和两个先前发表的病例，加上潜在的漏报，使我们推测婴儿血管瘤可能与OFCD和其他bc相关疾病相关。由于OFCD和PHACE表型上的重叠，以及我们的基因集富集分析(GSEA)结果，我们推测BCOR可能是发育和肿瘤发生的关键调节因子，特别是在婴儿血管瘤中，并且可能与PHACE综合征有关。由于这些发现，BCOR应该成为未来婴儿血管瘤和/或PHACE综合征和/或双侧先天性白内障遗传学研究的目标。

缩略语

泄露

本报告中的内容完全是作者的责任，并不一定代表美国国立卫生研究院的官方意见。

利益冲突

作者宣称，他们没有利益冲突。

作者的贡献

摩根TM和Colazo JM同等贡献。

致谢

作者感谢眼科摄影师高尔文（洛基），芒恩和民普利亚姆也约瑟夫埃利斯家庭和威廉布莱克研究基金（KMJ），无限制部门格兰特范德比尔特眼科研究所从研究到防止失明，公司，纽约的专业知识。作者之一（JMC）是由美国国立卫生研究院的NIGMS下奖号T32GM007347支持。

参考

1. D.伍，N. Thakker，C. M. Corcoran等人，“Oculofaciocardiodental和伦兹小眼综合征从BCOR不同类的突变导致”，自然遗传学卷。36，没有。4，第411-416，2004。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
2. E.希尔顿，J.约翰斯顿，S. Whalen等，“患者OFCD和伦兹小眼球综合征，与眼部异常精神发育迟缓，和心脏缺陷偏侧BCOR分析，”欧洲人类遗传学杂志卷。17，没有。10，第1325至1335年，2009年。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
3. R. J.戈尔林，A. H. Marashi和H. L. Obwegeser，“眼 - 面 - 心牙科（OFCD）综合征，”美国医学遗传学杂志卷。63，没有。1，第290-292，1996。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
4. N. Ragge，B.伊西，P. Bitoun等人，“扩大的X连锁BCOR小眼综合症的表型，”人类遗传学第138卷，no。2019年，第1051-1069页，8-9。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
5. I. J.弗里登，V.里斯和D.科恩，“PHACE综合征：后颅窝脑畸形，血管瘤，动脉异常，主动脉和心脏缺陷的缩窄，和眼部异常的关联，”皮肤科档案第132卷，no。3, 307-311页，1996年。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
6. N. P. Blair和C. L. Trempe“与加德纳综合征相关的视网膜色素上皮细胞肥大，”美国眼科杂志第90卷第1期1980年，第661-667页。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
7. M. C. Garzon的，L. G.爱泼斯坦，G. L.海耶等人，“PHACE综合征：共识衍生诊断和治疗的建议，”。儿科杂志卷。178，第24.e2-33.e2年，2016年。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
8. V. K. Mootha，C. M.林德格伦阿，K.F。Eriksson等人，“参与氧化磷酸化PGC-1α反应性基因是下调的协调在人类糖尿病”自然遗传学卷。34，没有。3，第267-273页，2003。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
9. A.萨勃拉曼尼亚，P.塔马约，V. K. Mootha等人，“基因组富集分析：用于解释全基因组表达谱以知识为基础的方针，”美国国家科学院院刊，第102卷，第2号2005年，第43页15545-15550页。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
10. D. H.西格尔，“PHACE综合征：与多个先天性异常有关婴幼儿血管瘤：线索的原因，”美国医学遗传学杂志C部分:医学遗传学研讨会，第178卷，第2期4, 2018年第407-413页。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
11. T.野崎，S.野坂，O. Miyazaki等人，“血管肿瘤和畸形综合征：一个图案的综述，”。Radiographics卷。33，没有。1，第175-195，2013。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
12. C. Kilcline和I. J.弗里登，“婴幼儿血管瘤：常见的是如何他们是？医学文献的系统综述”小儿皮肤病卷。25，没有。2，第168-173，2008。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
13. A.芒登，R. Butschek，W. L.汤姆等人的“婴儿血管瘤的前瞻性研究：发病，临床特点及胎盘异常的关联，”英国皮肤病学杂志卷。170，没有。4，第907-913，2014。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
14. D. K.大衣，E. A. Paysse和M. L.利维，“PHACE：一个神经皮肤综合征具有重要意义眼科：病例报告和文献综述，”眼科学卷。106，没有。9，第1739至1741年，1999年。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
15. A. S. ALSomiry，C. Y.格雷戈里埃文斯和K.格雷戈里埃文斯，“对眼部缺损的遗传学的更新，”人类遗传学第138卷，no。2019年第865-880页，8-9页。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
16. M. J. Youssef, D. H. Siegel, Y. E. Chiu, B. A. Drolet, B. D. Hodgson，“四名PHACE综合征儿童的牙根异常”，小儿皮肤病卷。36，没有。4，第505-508，2019。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
17. D.托尔托拉，M.塞韦里诺A. Accogli等人，“烟雾血管病变PHACE综合征：六个新的病例和文献回顾，”世界神经外科卷。108，第291-302，2017。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
18. K. M.抵制，D. A. Dyment和A. M.英尼斯，“人类畸形的未解识别模式：挑战和机遇”美国医学遗传学杂志C部分:医学遗传学研讨会，第178卷，第2期4, 2018年第382-386页。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
19. D. H. Siegel, J. T. Shieh, E. K. Kwon等，“98例PHACE综合征个体拷贝数变异分析”，皮肤病学调查杂志卷。133，没有。3，第677-684，2013。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
20. M. J. Kelly, J. So, A. J. Rogers等，“Bcor缺失扰乱髓系分化并促进白血病发生，”自然通讯，第10卷，第2期。1，第1347页，2019。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
21. I. E. KOOI，B. M.分子，M. P. Massink等人，“在视网膜母细胞瘤的体细胞基因组改变超出RB1是罕见的，不限于拷贝数的变化，”科学报告卷。6，没有。1，P。25264年，2016年。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
22. J.麦克沃伊，P. Nagahawatte，D. Finkelstein等人，“通过在人视网膜母chromothripsis RB1基因的失活，”Oncotarget第5卷，no。2，第438-450页，2014。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
23. Y.周，A. Wojcik，V. R.桑德斯，B.拉赫马尼和S. P. Kurup，“与oculofaciocardiodental（OFCD）综合征和一种新颖的BCOR致病变种的患者眼部发现，”国际眼科卷。38，没有。6，第2677至2682年，2018。视图:出版商网站|谷歌学术搜索

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