维尔纳综合征:理解过早的表现型Aging-First案例中描述的哥伦比亚

文摘

维尔纳综合征(WS)是一种常染色体隐性遗传疾病,主要表现为scleroderma-like皮肤变化,少年白内障,身材矮小,过早衰老的迹象。我们报告一位48岁的男性病人,与红衣主教WS的迹象包括了尖锐的声音,僵化的皮肤损伤主要集中在脚,过早老龄化头皮头发,双边白内障,面部出现“鸟”。此外,病人的礼物等患者临床特点观察WS身材矮小,2型糖尿病,性腺机能减退,父母的血缘关系,和兄弟姐妹的历史相似的临床特点。WRN基因测序确定了纯合子致病变种NM_00553.4: c。2581 c > T (NP_000544.2: pGln861Ter)。这是报告的第一例WS哥伦比亚人口。我们报告此情况下避免误诊这罕见的条件和允许及时识别潜在的并发症过早衰老,特别是恶性肿瘤,心血管和代谢疾病。

1。介绍

WS 1904年最初被奥托·沃纳。他的兄弟姐妹们报告了4例青少年白内障、四肢皮肤变化类似于硬皮病,关节畸形,身材矮小,老年的外表,少年白发,和生殖器发育不全(1]。因为第一个描述,额外的案例报告描述了WS在世界范围内,大多数来自日本(2,3]。日本人口中的患病率1/20,000 1/40,000 (4]。的频率最高的杂合突变携带者估计在日本和撒丁岛,是1/166 (4)和1/120 (5),分别。流行在哥伦比亚人口是未知的。

WRN基因(也称为RECQL2或REQ3) 8 p12是唯一已知的基因从而向WS。WRN基因有34个编码外显子,编码1432个氨基酸的核内蛋白;这种蛋白质是RecQ DNA解旋酶的一员。多种生物化学和细胞生物学研究已经评估相关的细胞效应WRN蛋白质功能的丧失。这些研究已经证明的重要性的螺旋活动WRN蛋白质维持基因组稳定,包括DNA修复、复制、转录和端粒维护(6]。

患者的细胞WS已经被广泛的研究,和一些异常已确定包括无法修复DNA双链断裂,端粒酶动力学异常,细胞经历了缓慢增长,卖空生命周期(7]。已报告的另一个发现是染色体不稳定,S期的细胞周期的延长,和异常DNA复制起始的8]。

WRN蛋白质功能的损失导致基因组不稳定性,导致体细胞突变的积累,异常的维护可能导致细胞的端粒功能障碍,失去增殖体内平衡,或增加各组织或细胞系细胞损失。这些细胞的变化可能是负责早期衰老和肿瘤的临床特点开发WS病人中观察到(6,9]。

不同类型的突变已报告以来的第一次描述WRN1996年基因(10]。纯合子或复合功能的突变杂合的损失WRN基因导致古典WS。目前,有83个致病性变异报道来自世界各地的国际注册的沃纳综合症(西雅图,华盛顿州)和日本Werner财团(日本千叶)[11]。Ethnicity-specificWRN突变也被报道在某些人群包括日本(c。3139 - 1 - g > C r。31393233del95; c.1105C>T, p.R369 ;c。3446delA, p.E1149fs), Sardinian (c.2089-3024A>G, r.2088 2089ins106), Indian/Pakistani (c.561A>G, r.557-654del98), Moroccan (c.2179dupT, p.C727fs), Turkish (c.3460-2A>G, r.3460 3572del113), and Dutch (c.3590delA, pN1197fs) populations [12,13]。

大多数的致病性变异导致WRN蛋白质截断,由于外显子不与停止密码子,小插入/删除,或拼接突变。大多数的致病性变异外显子,但intronic变体也被报道(12]。这些突变产生损失的核定位信号的c端WRN蛋白质和/或促进nonsense-mediated突变mRNA衰变(11]。

虽然报告可能genotype-phenotype与c端滤泡细胞癌的相关性WRN突变和乳头状癌WRN -氨基端突变日本WS病人已经发表(14),一般WS患者的临床表型和自然历史中似乎非常相似WRN突变类型和不同民族(11]。

修订的诊断标准WS (3)包括以下基本的迹象:progeroid改变头发的,白内障,改变皮肤,棘手的皮肤溃疡、软组织钙化,鸟面部外观,和异常的声音。这些病人可能有其他相关的体征和症状,如葡萄糖和/或脂质代谢异常,骨的变形和异常,恶性肿瘤,父母的血缘关系,不成熟的动脉粥样硬化,性腺机能减退,身材矮小,和低体重。基因的分析WRN基因是现在包含在诊断标准。

在我们的病人,WS的诊断是基于WS(修订的诊断标准3]。病人主要症状和体征(稀缺和灰色的头发,双边白内障,改变皮肤,皮肤溃疡难以管理,跟腱钙化,鸟面部外观,音调变高)。身材矮小,扁平足,树干的肥胖、2型糖尿病、高甘油三酯血症、性腺机能减退,以及父母血缘关系被发现。确认的临床诊断是由分析WRN基因显示致病性变异纯合子NM_00553.4: c。2581 c > T (NP_000544.2: pGln861Ter)。这种突变在861位置生成一个终止密码子和被分类为致病性。

2。病例报告

我们报告的情况下48岁男性,被医学遗传学服务评估,因为他注意到削弱高音调的声音自35岁,自30年代以来过早老龄化和皮肤损伤自大约40岁。32岁,双边白内障诊断和44岁的他被诊断出患有糖尿病,目前口服降糖药物。此外,他有甲状腺功能减退和高甘油三酯血症在管理和跟腱钙化。病人支持缺乏早期青春期生长突增;然而,他最终地位类似于其他三兄弟姐妹(164厘米)。病人报告他的选择没有孩子。

病人产品联盟的血缘的父母(第二堂兄弟)有一个49岁的弟弟和类似的临床特点,包括语音变化28岁以来,双边白内障29岁(后来提出了角膜溃疡并发症,目前盲人),和过早老龄化33岁以来,此外,自30年代以来scleroderma-like皮肤变化和诊断的2型糖尿病在35岁。他的弟弟也支持不让一个孩子的选择。没有其他并发症如动脉粥样硬化、血脂异常、高血压、骨质疏松、肿瘤被报道。

不幸的是,病人的哥哥和父母拒绝基因检测。没有其他亲戚的临床怀疑WS。

病人州孕产妇阿姨不明类型白血病和父亲有急性心肌梗死病史的65岁和黑色素瘤的诊断,享年85岁。舅舅在72岁被诊断出患有肺癌和外祖父前列腺癌诊断,享年73岁。

在最初的体检,他看起来比他的年龄与“鸟”面部外观,beak-shaped鼻子,和双边白内障,他的声音是高音,他的头发和眉毛稀少,明显的灰色。他与减少皮下脂肪薄上肢和躯干的肥胖(图1)。此外,我们发现身材矮小、hypogenitalism下肢明显萎缩的皮肤和皮下脂肪,皮肤异常色素和角化过度,扁平足(数字2和3)。

WRN基因测序确定了变异纯合子NM_00553.4: c。2581 c > T (NP_000544.2: pGln861Ter)。WRN基因测序报告可以在补充材料S1。这种变体在位置生成一个终止密码子861年和被分类为致病性和先前描述的纯合状态在2006年从美国白人患者(15]。

2.1。调查

肾功能正常的实验室研究结果包括,高血糖(164 mg / dl),糖化血红蛋白升高(9.4%),和高甘油三酯(324.6 mg / dl)与正常胆固醇(162.4 mg / dl)。心电图J点的显示海拔早期复极化。Abdominopelvic图中显示双边肾囊肿,小脐疝,没有脂肪肝。睾丸超声显示减少两国主要左侧睾丸体积。

2.2。结果和随访

常规筛查恶性肿瘤患者建议WS,由于早发性肿瘤的风险很高。同时,是非常重要的排除心血管和代谢疾病在这些患者的随访。我们的病人仍在周期性的临床观察和随访。目前,他正在用口服降糖药物治疗的DM2足够的血糖控制和治疗高甘油三酯血症。直到现在未发现动脉粥样硬化和心血管疾病的征兆。然而,他最近被诊断出患有难治性血细胞减少multilineage发育不良、骨髓增生异常综合征的一种形式,它需要多个输血。

根据病史,患者的弟弟被监测控制糖尿病和不足严重皮肤损伤,很难治疗,但没有癌症都有记录。

3所示。讨论

第一个临床WS的迹象,通常公认的回顾,是缺乏预期发育期的增长主要在成年期相对较短的身材。然而,有时候会忽略此临床症状通常是在成年早期(36.7 _±10.1年)(2)在诊断时,由于其他经典特性。WS患者出生时是正常的,有足够的增长和发展在童年。之后,患者开始逐步开发WS的典型特征如年龄出现,其中包括鸟脸,白发、脱发、皮肤萎缩和皮下脂肪和领域的不足和色素沉着过度。

并发症通常在30年代开始,如双边白内障、动脉硬化性疾病(脑出血、脑梗死、心肌梗死和动脉硬化闭塞性脉管炎)、高血压、糖尿病、血脂异常、骨质疏松,在脚踝深皮肤溃疡,跟腱钙化,恶性肿瘤,早期的不孕与性腺的萎缩。的主要原因死亡的平均年龄54岁是心肌梗塞,动脉粥样硬化,糖尿病、恶性肿瘤(6]。

WS患者肿瘤的发病率更高,起初诊断肿瘤的平均年龄是43.3±9.9年(范围20 - 69)就是明证文献的系统回顾由劳博尔et al。16]。WS癌症的主要特点是发病的早期时代,高频不寻常的类型,特别是肉瘤,和多个肿瘤(17];然而常见的癌症也被描述。

劳博尔的研究(16]分析了189 WS 248肿瘤患者在WS瘤形成的光谱特征;其中139人(74%)是日本驻留的病人。他们发现多个肿瘤中观察到22%的患者WS和最常见的肿瘤是甲状腺肿瘤(16.1%),其次是恶性黑色素瘤(13.3%),脑膜瘤(10.9%)、软组织肉瘤(10.1%)、白血病和相关的血液疾病(9.3%),和骨肉瘤(7.7%)。癌症的风险明显升高日本驻留WS六最常见肿瘤的患者除了白血病和肿瘤的风险范围从8.9甲状腺肿瘤为黑色素瘤53-fold高于人口控制。

我们想为文学经典WS例的临床观察;这个病人被诊断为相对较晚,因为这综合症最初并没有怀疑,也许是因为糟糕的这种罕见疾病的意识,导致每个表现的症状治疗。尽管第一临床WS的迹象,通常公认的回顾,是缺乏预期的发育期生长陡增,典型的WS青春期后逐渐出现的迹象。因此,有些症状可能会缺席在年轻患者,这可以延迟诊断。这表明WS的早期征兆和家庭历史知识可以有助于早期识别WS和建立诊断。

这是第一个报告病例的维尔纳综合征哥伦比亚人口,临床表型类似于之前报道的其他人群。我们报告此情况下避免误诊这罕见的条件和允许及时识别潜在的并发症过早衰老,特别是恶性肿瘤,心血管和代谢疾病。

学习点(我)WS应怀疑的红衣主教的迹象,比如语音变化,scleroderma-like皮肤变化,双边白内障,软组织钙化,出现早衰。(2)必须认识到这一疾病在早期为了筛选和识别恶性肿瘤和心血管疾病等并发症,通常与年龄和可能危及生命。(3)多学科管理这些病人对相关并发症的治疗和预防至关重要。(iv)预后取决于严重并发症的综合症,如心肌梗死、胰岛素抵抗和癌症的风险。(v)建议WS病人必须与年度监测血糖和血脂,眼科检查,并完成体检,及早发现可能在WS表现最常见的并发症。

的利益冲突

这项工作不支持格兰特。作者声明没有利益冲突的手稿准备。

补充材料

S1:WRN基因测序报告。描述和解释的方法发现的致病变种。(补充材料)

引用

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