8 q22.2q22.3 Microdeletion综合症与听力损失和难治性癫痫

文摘

8 q22.2q22.3 microdeletion综合症被描述在只有7个病人。我们提出一个新的案例来自哥伦比亚。这种情况的特点是发育迟缓,头小畸型,癫痫发作,典型的面部先天性畸形。我们讨论病人的临床表型呈现相关发现听力损失和严重的癫痫和可能的关系在microdeletion表型和基因。我们描述一个女性发育迟缓,头小畸型、癫痫、严重的身材矮小,受损的演讲,面部先天性畸形,先天性耳聋。最小/最大删除5.238 Mb和5.374 Mb,分别在8 q22.2q22.3使用全基因组阵列被诊断。临床表型类似于其他七个病人之前报道;然而,癫痫和随之而来的听力损失的严重程度是显著的,以前在只有两个独立观察病人特征。KCNS2基因位于删除区域(8 q22.2)。因此这是一个可能的候选人来解释复杂的神经表型。

1。背景

发育迟缓和智力残疾(DD / ID)基因与表型异常是常见的适应症推荐(1]。在发展中国家如哥伦比亚、诊断方法通常是基于临床方法,神经系统评估、常规核型分析和代谢疾病的筛查。然而,直到最近的临床有效性MLPA(多路ligation-dependent探测器放大)2),鱼(荧光原位杂交),和全息(比较基因组杂交)促进了亚微观的染色体畸变的检测。病因诊断的分子生物学方法提高了DD / ID,它只实现了约30%的评估情况下(3]。使用这种诊断方法,我们提出分子和临床数据的第一例8 q22.2q22.3 microdeletion综合症在哥伦比亚。

这种染色体畸变是临床上可辨认的条件描述全球只有7个病人(4- - - - - -6]。这种综合症的主要特点是面部先天性畸形,上睑下垂,blepharophimosis,身材矮小,发育迟缓,头小畸型。这份报告也让我们确认分子和细胞遗传学分析的有用性特发性先天性畸形患者的临床方法与DD / ID。删除基因的定位和临床表型进行了讨论。

2。案例展示

病人是一个10岁的女孩被称为我们的基因部门由于发育迟缓,头小畸型、癫痫、严重的身材矮小,受损的演讲,面部先天性畸形,先天性耳聋,骨骼异常。她是第二个出生的两个孩子的健康nonconsanguineous父母和出生在36周由于宫内生长受限和羊水过少,出生体重1800 g和42厘米的长度(包括波纹管2 sd)。她提出了第一次癫痫危机在5个月的年龄;由广义特征tonic-clonic发作伴有眼偏差。通过8个月的年龄,没有发作开始,和广义tonic-clonic发作消失了,尽管她已经很小心的后续的神经学家,失神发作的药物控制部分。她的发展严重滞后。她可以坐7个月时,没有爬行,独立实现站在30个月的年龄,直到现在,她仍然存在严重的语言发展延迟因为她只承认一些普通的名字对象没有流利的语言。1岁时发现面部先天性畸形;blepharophimosis,它由一个三角形脸telecanthus,内眦赘皮,眼睑下垂,稀疏的眉毛,低点的耳朵,平坦的颧骨的地区,上唇薄银朱和上翘的嘴角。 At one year of age, she was diagnosed with bilateral hip dysplasia, conductive left hearing loss, and right mixed hearing loss. Currently, at the age of 10, she persists with the same facial dysmorphisms, severe short stature (110 cm -2SD), microcephaly (OFC 46 cm –2SD), small hands, short thumbs, bilateral fifth finger clinodactyly, severe cognitive impairment, absent of fluent speech, easy distractibility, and inadequate attention. Figure1在这种情况下显示了表型结果描述。

睡眠脑电图显示只有非快速眼动(NREM)与致癫痫的相关活动以高压两相的广义波其次是缓慢和锋利的波(峰值),右侧优势。她有一个正常的大脑核磁共振,筛查先天性代谢异常是负数,和高分辨率的常规核型正常46,XX。根据全基因组阵列,全息(人类基因组CGH安捷伦芯片44 k),最小/最大删除5.238 Mb和5.374 Mb,分别在8 q22.2q22.3被诊断。区域包含33基因在99509806年到104747354年的最小间隔和最大间隔99509429年到104883122年的2006年3月(基于人类基因组序列组装[hg18])。删除是在母亲的血液样本排除;父亲没有进行调查。

3所示。讨论

删除8 q22.2q22.3地区已与临床相关识别的条件描述在全球只有7个病人。我们提出一个新的案例比较临床和分子数据和之前报道的病例。删除区域包括至少25个临床相关基因,包括KCNS2 GRHL2, COH1,可以在这种综合症的发病机制相关。表1包括所有临床病人之前报道的数据和这个新情况。男性和女性之间的比例8 q22.2q22.3缺失综合症似乎倾向于过多的女性(男性:2,女性:6)。没有明显的aged-factor母亲或父亲一般地相关,和所有情况下都是零星的。我们的病人被确诊为宫内生长受限(IGR)交货的时间;IGR似乎并不是一个常见的发现自七出八报道患者怀孕平淡无奇。身材矮小和小头畸形是常见的发现在这种情况下,3的8患者产后头小畸型发展,和3 8例产后身材矮小。

所有八个病人有发育迟缓的可变度;4 8有严重的发育迟缓,和发展语言迟缓似乎是一个几乎所有的病人(表的常见因素1)。然而,没有一个头小畸型之间的相关性,删除的大小和严重程度的发育迟缓。我们的病人有严重的语言发育迟缓,可能恶化双边听力损失。我们的病人介绍古典面部先天性畸形的一个8的时候删除综合症,包括上睑下垂,blepharophimosis,内眦赘皮,薄上唇银朱,上翘的嘴角。没有上睑下垂和blepharophimosis phenotype-genotype相关性。然而,有一个临界区提出相关的上睑下垂有蛋白质编码基因ZFHX4(锌指同源框4)8 q21.11 [7),一个基因的报道被删除的区域。它可以扮演一个位置或关闭删除相关地区的监管效果。表2由分子数据(地区)删除从病人之前报道,这种新情况。癫痫发作和癫痫是一位卓越的诊断以来几乎所有的情况下七八患者癫痫发作。

我们的病人被广义tonic-clonic影响癫痫失神发作,因为她生活的第一年。我们没有其他病人的癫痫的脑电图仪的细节危机;然而,根据Kuechler et al。”报告中,一个病人失神发作,和另一个两个六岁癫痫危机。此外,黑田et al。5)描述一个8岁的病人,他有管理年龄10个月以来的癫痫发作。我们的病人非常症状她所有的生活,和她的治疗很困难;她一直与多个药物治疗。尽管如此,她每天至少有一个失神发作。一些基因删除地区隐含在癫痫发作和癫痫。例如,KCNS2(电压门控钾通道,修饰符亚年代,成员2)神经调节α亚基Kv9.2编码,在化学突触与传播有关,与Dopamine-DARPP32反馈到营地通路,静止膜电位的监管和控制的形状和动作电位的频率8]。Kv.9.2大脑中高度表达(嗅球,大脑皮层、海马和小脑)视网膜和脊髓(8]。我们只能假设癫痫是某种程度上缺乏相关KCNS2表达虽然不是一个完全令人满意的解释由于缺乏视网膜或小脑疾病报告病例。

我们的病人股绝大多数在之前的报告中描述的临床特征,包括先天性听力损失中描述只有一个病人之前由Sinajon et al。6)(表1)。有趣的是,GRHL2 q22.3[8点创(Grainyhead-like 2)9)与一个常染色体显性遗传形式的进步没有症候群的感音神经性听力损失与高度可变的发病和进展的时代。纯合子GRHL2B突变斑马鱼胚胎有耳泡肿大,薄耳上皮和较小或消除耳石[9]。

显然,没有这种基因和癫痫症之间的关系。然而,亏损GRHL2斑马鱼诱导神经细胞凋亡和灭绝的中脑后脑边界(MHB)标记10]。VPS13B或COH1基因(空泡的蛋白质分类13 B同系物(酵母))也位于删除区域,科恩综合症是由VPS13B基因的突变(11),它有一个重要的角色在眼睛,血液和神经中枢系统开发。尽管科恩综合症的临床变化,我们的病人不存在表型科恩综合症的迹象,如树干的肥胖,视网膜脉络膜萎缩症,近视,嗜中性白血球减少症,或古典面部先天性畸形。科恩在先前报告的病例中,只有一个综合症被怀疑。然而,VPS13B没有参与病人的删除。

数据可用性

没有数据被用来支持本研究。

同意

知情同意是来自父母代表病人之前写这病例报告。同意申请在病人的电子病历。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

引用

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