环状染色体13综合征动态嵌合评价的新方法

摘要

与环13号染色体的个体可能会显示出一个缺失综合征观察到的特性，并可能呈现一组dismorphies的智障沿，根据所涉及的遗传不平衡染色体片段。然而，环异常同样被称为“动态镶嵌”，由关于环结构内的不稳定性触发现象，从而导致建立与次级像差不同细胞克隆的。表型特征，如生长衰竭和患者的这个条件等异常现象已经具有固有的环状染色体有丝分裂的不稳定性有关，而最近的研究提供了对发展有关的基因的差异损失发挥了作用的证据。在这里，我们观察到类似的嵌合率和使用GTW显带核型与FISH和CGH阵列方法分析沿环13号染色体三和个人之间的特定基因丢失配置文件。核型结果如下：患者1-R（13）（p13q32.3），患者2 - [（13）（p11q33.3），和患者3-R（13）（p12q31.1）。全息阵列has revealed qualitative genetic differences among patients in this study and it was elusive in precise chromosomal loss statement, ranging from 13 Mb, 6.8 Mb, and 30 Mb in size. MIR17HG and ZIC2 loss was observed in a patient with digital anomalies, severe growth failure, microcephaly and corpus callosum agenesis while hemizygotic EFNB2 gene loss was identified in two patients, one of them with microphtalmia. According to these findings, it can be concluded that specific hemizygotic loss of genes related to development, more than dynamic mosaicism, may be causative of congenital anomalies shown in patients with ring 13 chromosome.

1.介绍

环状染色体起源于两条染色体臂的断裂和重新连接，并因此形成环状重排，通常伴有四肢的遗传损失。第13环染色体在死产的环例中约占20%，其患病率估计为1/ 58000例新生儿[1，2］．临床发现似乎与环的大小有关，包括缺失片段的程度，但也与环的不稳定性有关，这导致更严重的特征[3.- - - - - -9］．表型通常由涉及涉及带13Q14和/或Q22的小环（较大缺失）的多种和更严重的先天性异常的脑病畸形，脑畸形或脑癌。较大的环13例（较小的缺失）显示较温和的表型含义，包括眼科和四肢畸形以及延长的预期寿命。在甚至更大的戒指的情况下，虽然将检测到精神缺陷，但个人可能不会出现任何令人疑言性的特征[10］．在环13个体中观察到的临床特征通常与线性13q缺失重叠，尽管更严重的特征通常是由于环的有丝分裂不稳定而确诊的。

一些作者将13号环患者的表型特征归因于“环染色体综合症”，这是通过Kosztolanyi提出的“动态镶嵌”机制实现的[11]，近期报告指向环形形成期间的开发基因丧失，作为过程中的主要作用。

基因型-表型相关性的研究描绘了13q综合征，从而提供了对该临床实体的有效理解[2，12- - - - - -17］．例如，对特定基因及其与临床特征的各自关联的识别已经导致了建立Zic2.作为13q-病例的一个标志，由于这种基因丢失是前脑无裂畸形的原因[18］．其他的研究一直在试图将一些基因与这种综合症的临床特征联系起来，例如，efnb2.microphtalmia (13，15),ARHGEF7致弱智/小头症[19，20.］．

这里我们提出三个新病例的环形染色体13及其描述使用带细胞遗传学和荧光原位杂交(FISH)分析连同array-comparative基因组杂交(全息阵列)的方法,以评估细胞的速度在每个镶嵌性,同样确定基因型-表型相关性的遗传谱差异。

2.材料和方法

先前提到遗传咨询和诊断患有环染色体13的患者，在遗传和社会方案 - 生物学研究所/狂欢联邦大教堂（UFBA），巴西萨尔瓦多（图中）重新评估1）.外周血标本用于gtw显带和FISH核型，aCGH在知情同意后从先证者处获得。

3.决疑论

3．1.案例1

患者出生于2012年10月4日，女性，健康父母，具有正常的核型。出生时，母亲是24岁，G2 / P1 / A0，并在怀孕期间报道了不常见的胎儿运动，从4开始^th月。怀孕并没有伴随任何医疗护理。递送正常，与阿氏8/9在1分钟和5分钟。的birth weight (1600 g) and height (42 cm) were below the 3^{理查德·道金斯}观察到百分位和小头畸形、浮起鼻梁、大耳和面部畸形。在4^th月，Transfontanellar超声显示出右侧室颈部的轻度异常和心室实质增加。患者展示了全球发展延误，仅坐在约8的支持下^th月。9^th和17^th月。巨细胞病毒和弓形虫血清学检测均为阴性;代谢试验先天错误正常。第一年以后，OFC为35.5厘米(低于2^nd百分位数），孩子无法滚动，爬行或步行而不支持。

3.2。案例2.

患者出生于2008年3月26日，男性，健康父母，具有正常的核型。出生体重（2620g）和高度（48厘米）在3中^{理查德·道金斯}百分位。在4岁半时，OFC为47.5厘米(低于2^nd百分位)。母亲报告在怀孕期间没有并发症，足月剖宫产。孩子有微弱的哭声，几个月后达到头平衡，观察到脊柱前凸。这孩子两岁以后就会走路了。脑电图是正常的。目前患儿注意力集中、参与性好，表现为小头症、紧张度低、内眦赘皮、鼻梁漂浮、前腭高、颈短、手脚小。

3.3。案例3.

患者出生于10月1日^圣， 1989，女性，健康父母，核型正常。出生体重为1200克(低于3^{理查德·道金斯}百分比)，而身高则未登记。母亲28岁，父亲21岁。4 .胎儿运动明显^th月。分娩正常且早产(约24周)，伴有羊水流失和怀疑缺氧。患儿在重症监护室停留15天，在托儿所停留4天。TORCH试验阴性。体格检查发现小头症、远视、右拇指发育不全、心脏杂音、呼吸困难和新生儿黄疸。CT示胼胝体发育不全。4个月时，患者体重4100克，身高53厘米(均小于3厘米)^{理查德·道金斯}百分比)，OFC为33 cm(低于2^nd百分位)。目前，概念提出了认知残疾，全球发展延迟，低呼吸症，缺乏言论和多种虚张声势。目前，她完全依赖日常生活活动，并在坐姿或撒谎的位置一直花费。

3.3.1。核型分析

通过在RPMI 1640培养基和胸苷（Gibco，USA的胸苷（Gibco，USA）的周围血细胞培养物中的96小时后，通过GTW带，通过GTW带，通过GTW带进行总共500个中源性。21］．染色体分析在频带分辨率范围内进行400-700（GTW）[22］．

3.3.2。荧光原位杂交(FISH)

FISH研究根据制造商协议(Cytocell, UK)进行，使用全染色体13标记探针(WCP13)和Rb1/Tel13q探针，以描述在带型细胞遗传学检查中观察到的环或标记染色体的来源。在本研究中，所有患者的每个探针共处理了150个细胞。

3.3.3。全息阵列

采用安捷伦人类基因组CGH微阵列60聚寡核苷酸微阵列(8 × 60 K，安捷伦技术公司，Santa Clara, CA)进行全基因组分析，分辨率为40 kb。根据制造商协议进行标记和杂交，并通过微阵列扫描仪(G2600D)和特征提取软件(v9.5.1)(安捷伦技术)进行分析。图像分析采用Agilent Genomic Workbench Lite Edition 6.5.0.18，统计算法ADM-2，灵敏度阈值6.0。

4.结果

这里描述的患者表现出显着的表型变异，具有与缺失的段的延伸有关的临床结果的严重程度。它们的临床资料可以在表中进行评估1．

所有个体均表现出认知障碍，但程度不同。患者2 (6.87 Mb缺失)临床表现较轻，而患者3 (30 Mb缺失)受影响较大，患者1 (13.58 Mb缺失)明显具有中间表型。缺失最大的病例1和病例3有以下特征:低出生体重、小头畸形、面部畸形、斜眼睑、耳朵畸形。病例3为最严重的临床病例，有脑异常、低发型、多毛、眼球震颤、斜视、小颌畸形。显微切开术，乳房远视过度，足部异常和拇指发育不全。有趣的是，手和骨骼异常以及先天性心脏病只在患者2和3中观察到较小和较大的缺失。

4．1.细胞遗传学

gtg分带分析(改编自[23)，以确定核型，并验证低率细胞镶嵌现象的发生。72 h淋巴母细胞培养后获得中期(取自[21])。根据具有代表性的染色体畸变文献，对每个先证者的500个中期进行了统计和仔细鉴定。在所有病例中，主要的细胞系(84.2-88.8%)是由单中心环组成，其次是13个单倍体，然后是一些次级重排2．在病人3中观察到一个以前未被发现的正常克隆细胞。

4．2．荧光原位杂交(FISH)

允许两个环和标记染色体的来源的识别的FISH探针WCP13在GTW-绑扎细胞遗传学检查观察到。微核所有患者均同样指出，与使用WCP13的允许这种结构图的13号染色体起源的评估2 (f)．在本研究中，Rb1/Tel13q探针显示先证者的全环染色体中亚端粒13q缺失。另外，在非常小的环状染色体(标记)中观察到Rb1结构缺失。然而，患者3中存在正常的核型细胞克隆也得到了证实3 (f)．

4．3．Array-Comparative基因组杂交

所有个体13q末端缺失，基因缺失表3.．患者1revealed a 13.58 Mb loss affecting bands q32.3–q34 between genomic positions 101475155–115059020. Patient 2 presented a 6.87 Mb deletion affecting bands q33.3–q34 between genomic positions 108181836–115059020. Patient 3 showed a deletion of 30 Mb affecting bands q31.1–q34 between genomic positions 85.075.294–115.059.020（UCSC基因组人力二月浏览器2009年（grhH37 / hg19）（图4和5）.

5.讨论

在该研究中，典型的细胞遗传学工具与生物分子方法组合，以评估具有环染色体13的个体中的细胞果皮，并进行基因型 - 表型与13Q-综合征。布朗等人。[24[13Q中的三个删除组：第1组，第1组，临时删除到Q32，第2组，Q32内的断点，第3组，第3组，Q33和Q3的删除。患者1-R（13）（P13Q32.3） - 将3-R（13）（P12Q31.1）分类为缺失第2组，而患者2-R（13）（P11Q33.3）与第3组相容．

利用WCP13进行FISH分析，确认了13号染色体起源的小标记、大的双中心环，甚至粉末状物质。有趣的是，最终在细胞遗传学检查中观察到的微核显示WCP13杂交阳性，表明环状染色体丢失。事实上，Ford等人[25推断，由于有丝分裂停滞，大多数或甚至全部微核将对应于整个染色体或染色单体。另一方面，Rb1/Tel13q-表示所有环状染色体及其衍生物中亚端粒13q序列的缺失。半合子Rb1缺失在很小的标记染色体中发生率较低。

在细胞遗传学检查中观察到的低率嵌合体不能被a-CGH检测到，如其他地方所述[2，8，26- - - - - -28］．根据Liehr等人[29]，细胞遗传学仍被认为是镶嵌鉴定的金标准试验，而畸变的细化应通过细胞分子方法进行。事实上，a- cgh是准确处理先证者缺失大小的决定因素。所获得的数据与患者临床结果的严重程度直接相关，如其他地方报道的[2，13，15- - - - - -17］．

诸如每种患者的综合性细胞中的鱼类分析如鱼类分析并未揭示个体间细胞克隆频率的显着差异，尽管本集团中观察到的缺失大小不等，由sodre等人提到。[7］．这与Kosztolanyi的观点不一致[11，他指出了环的大小和环的不稳定性之间的关系。在每一个先证者中，克隆分布都非常接近，并且在其他地方的环状染色体案例中显示了相同的比例[1，2，7，28，30.- - - - - -34］．

Kosztolanyi [31]将有丝分裂环不稳定归因于一种称为“环综合征”的独特实体，不论其染色体来源，其特征包括极端的生长失败，很少或没有轻微异常，以及中度至高度的智力迟钝。表型特征可能是由于不可活细胞的凋亡和继发性畸变，从而导致生长失败。然而，Sodre等人[7]指出细胞从次级环像差导出可以乘法和生存在体内，因此有助于环状染色体患者观察到的表型变异，同时对Kosztolanyi的凋亡机制[31］．

此外，Rossi等。[5，6]指出了遗传元素特异性损失的证据，成为戒指患者中矮小的真正原因。作者称之为一组环15患者，其证书具有较短的身材呈现IGF1R（胰岛素样生长因子1受体前体）。另外，玻璃等人。[35在另一组15条环染色体的个体中报告了同样的结果。后一项研究反对环状染色体综合征理论的有力证据是，在大多数情况下，隐性缺失是目前表型异常的原因。

通过ACGH的方法更多的令人纵透的评估允许鉴定删除染色体区域中的许多基因。然而，只有很少的报告假设改善与这种新方法的基因型表型相关性[2，9，12- - - - - -16，27，28，36- - - - - -39］．

关于13q-单倍剂量不足，阿莫尔等。[40描述了一个患有生长激素缺乏和手部异常的男孩，出现了一个新中心环13q31-32。作者提出了三个可能导致男孩表型的候选基因，GPC5和FARP1手部异常SOX21对于身材矮小的人。其他作者也提出了GPC5与这些异常的联系[14，15，36］．然而，DePontual等显示最近的证据。[39将此属性归为miRNA集群MIR17HG，而不是GPC5是生长衰竭、手畸形和小头畸形综合征的病因。根据作者的说法，该综合征将是第一个导致人类综合征发育缺陷的miRNA基因的例子。我们的病人3显示身材矮小，小头畸形，手异常，拇指发育不全/发育不全，病人缺乏MIR17HG集群。然而，的DePontual的一个病人还提出发育不全的拇指。基尔霍夫等。[14]提到了两名拇指A-/ HOPPRASIA患者，并在13 Q31.3Q333.1段内表示单独的实体。根据Depontual等人，似乎必须以新的人类综合征的可能原因开展旨在的新调查。[39，关于mirna在发育调节中的作用的新证据已经出现。

的Zic2.基因被认为是13q-综合征的一个标志，因为它与大脑异常有关[13- - - - - -15，18，41］．患者3表现为该基因的半合子丢失，并出现脑异常。患者1，尽管属于缺失组2，但涉及13q32.3条带Zic2.是定位的，没有显示大脑异常，并呈现该基因的两个等位基因。

一种与EFNB2基因有关的-/小眼症[13，15和SOX1基因[14]仅在个体3中注意到，尽管患者1和3都显示出缺失efnb2.三个案例揭示了臭氧压量SOX1．因此，我们的数据削弱了基因对眼睛畸形的关联。另一方面，SOX1也与小头畸形和皮质畸形有关[14，19一起)ARHGEF7，已在本组删除[14，19，20.］．小头畸形是本研究中所有先证者都观察到的一种情况，在13q缺失患者中常见[13，14，24］．被确定为13q34 [此特征的最小临界缺失2，17］．

虽然一个基因可能明显缺乏与表型特征的因果联系，但我们不能排除它与该特征有关。另一种解释缺失临床异常的机制是，通过重排中染色体片段的丢失，“揭露”正常同源染色体中的隐性基因[5，6，42］．在这种情况下，性状的出现取决于正常同源基因中的等位基因。

在本研究中，我们观察到Rb1缺失标记染色体的存在，尽管频率很低。我们知道Rb1等位基因中一个构成性突变的发生与视网膜母细胞瘤和其他恶性肿瘤的估计风险400x有关[43］．尽管Rb1的细胞遗传学缺失不一定会导致肿瘤的发生[44[据报道，报道了与视网膜母细胞瘤相关的环染色体13的罕见案例[45］．

本研究同意罗西等人的观点。[5，6]，环状病例的表型特征主要取决于缺失片段的大小和各自发育基因的缺失，但不能排除环状不稳定性的影响。然而，仍建议进行更多的调查来澄清这一现象。

6.结论

我们认为，多种细胞遗传学和细胞分子方法的结合对于综合征和非综合征13环染色体综合征个体的遗传评估至关重要。

Array-CGH方法是目前评估隐性畸变以及进行基因型-表型研究不可或缺的工具。然而，经典的细胞遗传学策略仍然是研究细胞嵌合体或平衡重排的选择方法。

为了将基因与其理论功能联系起来，还需要进行更多的基因型-表型研究，从而为进一步的基因组研究提供指导。

我们的数据表明，开发基因的缺失可能是表型变异的主要原因，至少在环染色体13的情况下。

同意

本研究通过ASSOCIACAO DAS PIONEIRAS SOCIAIS巴西利亚/联邦区 - 巴西的伦理委员会，在注册CAAE：25847314.5.1001.0022。从患者的父母获得书面知情同意书。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

作者感谢RenataLúciaFerreirade Lima和Rafaela博士的博士。这项工作具有redebrem项目的部分支持。

参考资料

1. N. J. Martin, P. J. Harvey和J. H. Pearn，《环形染色体综合症》，人类遗传学，卷。61，没有。1，第18-23，1982。视图:出版商的网站|谷歌学者
2. 陈春平，林丽玲，陈建勇，“13号染色体的小头畸形患者的最小关键区域”，遗传学和分子研究，卷。12，不。2，pp。1311-1317，2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
3. S.尔扎多蒂，B.K。古德曼，J. Rutberg，G. H.托马斯，E.W。刺戳，和M. T.杰拉蒂，“临床，细胞遗传学，和荧光原位杂交结果中的两个的情况‘完整的环’综合征”美国医学遗传学杂志，第87卷，第2期5，页384-390,1999。视图:出版商的网站|谷歌学者
4. J. R. Vermeesch, E. Baten, J. P. Fryns, and K. Devriendt， "环综合征由7号环染色体亚端粒序列未丢失引起"临床遗传学第62期5，页415-417,2002。视图:出版商的网站|谷歌学者
5. E. Rossi，J. Messa和O. Zufdardi，“环综合征：仍然是真的？”医学遗传学杂志第45卷第5期第11页，766-768,2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
6. E. Rossi, M. Riegel, J. Messa等人，“环染色体中除了末端缺失之外的重复:形成机制的线索，”医学遗传学杂志第45卷第5期3，页147-154,2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
7. C. P. Sodre，R.S.Guilherme，V.F.Meloni等，“六个患者的环染色体不稳定评估，术术术戒指”遗传学和分子研究，第9卷，第5期。1，页134-143,2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
8. S. Cakmakli, T. Çankaya, S. Gürsoy et al，“两个在表型谱两端的13号环染色体的病例，”细胞遗传学和基因组研究，第153卷，第153期4, pp. 175-180, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学者
9. “13号环染色体综合征的临床与遗传特征:附一例分析”，中国当代儿科学，第20卷，第2期。6、2018年。视图:谷歌学者
10. a . Schinzel人类不平衡染色体畸变的目录，德格鲁伊特，柏林;纽约，第二版，2001。
11. G. Kosztolanyi，“指环综合症”存在吗?207例常染色体环患者分析人类遗传学，第75卷，第5期2，页174-179,1987。视图:出版商的网站|谷歌学者
12. I. B. Mathijssen, J. M. Hoovers, a . N. Mul, H. Y. Man, J. L. Ket, R. C. Hennekam，“家族性染色体复制13q的阵列比较基因组杂交分析:一种可识别的综合征”，美国医学遗传学杂志A辑，卷。136，没有。1，第76-80,2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
13. L. Ballarati, E. Rossi, M. T. Bonati等人，“13q缺失和中枢神经系统异常:来自14例患者核型-表型分析的进一步见解”，医学遗传学杂志，第44卷，第5期。1，页60 - 60,2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
14. M. Kirchhoff，A.M.Bisgaard，R.Stoeva等，“表型和244K阵列-CGH染色体的表征13Q缺失：13Q21.1-qter的表型图的更新，”美国医学遗传学杂志A辑，第149A卷，no. 15，第894-905页，2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
15. C. Quelin, C. Bendavid, C. Dubourg等人，“12例13q缺失综合征新患者:正在进行的基因型-表型分析，”欧洲医学遗传学杂志号，第52卷。1，第41-46页，2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
16. 廖超，傅芳，张磊，“基于高分辨率阵列的比较基因组杂交技术在47例XYY综合征患者中的应用:1例报告”医学病例报告杂志，第5卷，第5期。1，第99页，2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
17. C. Charalsawadi，W. Maisrikhaw，V. Praphanphoj等人，“在203名儿童与细胞遗传学文献的非综合征性自闭症和审查的队列的环13号染色体的情况，”细胞遗传学和基因组研究第144卷第1期1, pp. 1 - 8, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学者
18. S. a . Brown, D. Warburton, L. Y. Brown等人，“ZIC2突变导致前脑无裂畸形，一种果蝇的奇偶同源物，”自然遗传学，第20卷，第2期。第2页，180-183,1998。视图:出版商的网站|谷歌学者
19. 陈昌平，蔡昌华，陈淑蓉等，“花叶环13号染色体的产前诊断与分子细胞遗传学特性，”基因，第529卷，第5期。1, pp. 163-168, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
20. J. Walczak-Sztulpa, M. Wisniewska, A. Latos-Bielenska et al.，“13q33-34的染色体缺失:4例患者的报告和文献综述，”美国医学遗传学杂志A辑，第146A卷，编号3，页337-342,2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
21. P. S. Moorhead, P. C. Nowell, W. J. Mellman, D. M. Battips，和D. A. Hungerford，“从人类外周血培养白细胞的染色体制备”，实验细胞研究，卷。20，第613-615，1960。视图:谷歌学者
22. L. Schaffer，J. McGowan-Jordan和M. Schmid，ISCN(2013):国际人类细胞遗传学命名系统，karger，巴塞尔，2013年。
23. A.T. Sumner，H. J. Evans和R. A. Buckland，“人类染色体区区分的新技术”自然新生物，卷。232，没有。27，pp。31-32,1971。视图:出版商的网站|谷歌学者
24. S. Brown, S. Gersen, K. Nyane-Yeboa, D. Warburton，“对13号染色体q32中“关键区域”的初步定义:14例13q缺失病例的报告和文献综述”，美国医学遗传学杂志第45卷第5期1，第52-59，1993。视图:出版商的网站|谷歌学者
25. J. H. Ford, C. J. Schultz, a . T. Correll，《微核中的染色体消除:次倍性的一个常见原因》美国人遗传学杂志，第43卷，第733-740页，1988。视图:谷歌学者
26. D. T. Miller, M. P. Adam, S. Aradhya等人，“共识声明:染色体微阵列是对发育障碍或先天性异常个体的一级临床诊断测试，”美国人遗传学杂志，卷。86，没有。5，PP。749-764，2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
27. A. Uwineza, G. Pierquin, S. Gaillez等，“两例13号嵌合环染色体的临床、细胞遗传学和分子特征”，遗传咨询，第24卷，第2期2，第193-200页，2013。视图:谷歌学者
28. J. Kaylor, M. Alfaro, a . Ishwar, C. Sailey, J. Sawyer，和Y. a . Zarate，“13号环染色体和不一致结果患者的分子和细胞遗传学评估，”细胞遗传学和基因组研究第144卷第1期2, pp. 104-108, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学者
29. T. Liehr，E.克莱恩，K. Mrasek等人，“细胞嵌合体的情况下，在临床冲击具有小额外标记染色体，”细胞遗传学和基因组研究，第139卷，第139期3, pp. 158-163, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
30. L. Caba, C. Rusu, V. Plaiasu et al， "环常染色体:一些意想不到的发现，"巴尔干医学遗传学杂志，卷。15，不。2，第35-46，2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
31. G. Kosztolanyi，《体质环染色体的遗传学和临床特征》，遗传技术学家协会杂志， vol. 35, pp. 44-48, 2009。视图:谷歌学者
32. Z.Ocak，T.Ozlu，以及M. Vural，“肛门休息，生殖器异常，缺席拇指：与马赛克环染色体相关的先天性畸形13”遗传咨询，第24卷，第2期2, pp. 157-160, 2013。视图:谷歌学者
33. I. Talvik, K. Ounap, O. Bartsch, T. Ilus, O. Uibo，和T. Talvik，“患有乳糜泻、畸形和13环染色体缺失13q32 - >四分之一的男孩”，美国医学遗传学杂志第93卷第5期5，页399 - 402,2000。视图:谷歌学者
34. R. S. Verma, H. Dosik, I. H. Chowdhry，和R. C. Jhaveri，“带有轻微畸形特征的儿童的13号环染色体。13环综合征的表型表达美国儿童疾病杂志第132卷第1期10，第1018-1021页，1978。视图:出版商的网站|谷歌学者
35. 陈晓东，“15号环状染色体的结构分析”，《中国生物医学工程学报》，人类遗传学，卷。118，没有。5，pp。611-617，2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
36. G. C. Dworschak, M. Draaken, C. Marcelis等，“作为VATER/VACTERL和VATER/VACTERL样关联和分析的一部分，2例轻度肛肠畸形患者De novo 13q缺失efnb2.在患有肛肠畸形的患者中，“美国医学遗传学杂志A辑，第161A卷，第2期12, pp. 3035-3041, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
37. L. B. Minasi, I. P. Pinto, J. G. de Almeida等，“使用传统和分子细胞遗传学方法对13号构成环染色体的产后诊断”，遗传学和分子研究第14卷第2期1, pp. 11692-11699, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学者
38. L. Tosca, S. Brisset, F. M. Petit等，“13q13.3-q21.3缺失的基因型-表型相关性”，欧洲医学遗传学杂志第54卷第5期5，页489 - 494,2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
39. L.德Pontual，E.姚，P. Callier等人，“所述的种系缺失的miR-17约92簇引起人类骨骼和生长缺陷，”自然遗传学， vol. 43, pp. 1026-1030, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
40. D. J. Amor, L. Voullaire, K. Bentley, R. Savarirayan，和K. H. Choo，“新中心环染色体的嵌合单体将短头畸形和生长激素缺乏定位到13q31.1-13q32.3，”美国医学遗传学杂志A辑，第133A卷，第1期2，页151-157,2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
41. C. Bendavid, C. Dubourg, I. Gicquel等，“前脑无裂畸形胎儿的分子评估显示HPE基因微缺失发生率高，”人类遗传学，第119卷，第2期。1-2，页1-8,2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
42. W.P.Kloosterman和R. Hochstenbach，“解密人类遗传疾病中染色体畸变的致病后果”，“分子细胞遗传学，第7卷，第5期100页，2014,2014。视图:出版商的网站|谷歌学者
43. A. G. Knudson，《突变与癌症:视网膜母细胞瘤的统计研究》，美国国家科学院学报，卷。68，没有。4，pp。820-823，1971。视图:出版商的网站|谷歌学者
44. O. Baud, V. Cormier-Daire, S. Lyonnet, L. Desjardins, C. Turleau，和F. Doz，“22例伴有体质性细胞遗传学13q缺失的视网膜母细胞瘤患者的畸形表型和神经损伤，”临床遗传学，第55卷，第55期6，第478-482页，1999。视图:出版商的网站|谷歌学者
45. J.D.Morrassette，L.Celle，N.L.W.L.Wacens，E.H. Zackai和N.B.Zackai和N.B.·斯皮特纳，“男孩，双侧视网膜母细胞瘤引起的男孩由于一个不寻常的环染色体13，并激活潜在的厘米，”美国医学遗传学杂志，卷。99，没有。1，第21-28，2001。视图:出版商的网站|谷歌学者

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