糖尿病表型由于功能丧失的第一份报告ABCC8突变导致先天性高胰岛素症

文摘

单基因糖尿病是相对罕见,仅代表1 -糖尿病病例总数的2%;然而,常常误诊主要是1型糖尿病,导致不必要的胰岛素治疗和延迟识别受影响的家庭成员。在本文中,我们描述一个年轻,男性患者出现高血糖在缺乏酮症和后基因检测;他证明了港口功能丧失p。Arg1353His (c.4058G >)突变ABCC8基因遗传自他的母亲。这种突变已经先前描述的先天性高胰岛素症患者。此外,不同的突变ABCC8基因已经与MODY 12 2型,和妊娠期糖尿病;然而,我们所知,这是第一个报告,将这个特定的突变与糖尿病表型。ABCC8有关的糖尿病的特征是显著的异质性的临床表现和治疗方法。早期诊断和个性化治疗实现代谢至关重要的目标,避免长期糖尿病并发症。

1。介绍

糖尿病(DM)是一个异构群失调,主要表现为高血糖浓度和代谢紊乱,导致β细胞不足,赤字胰岛素分泌和行动,或上面的组合1]。开发DM -是冒着一定的风险extent-genetically决定;不过,不同的糖尿病类型遵循不同的遗传模式。1型糖尿病(近年来),2型糖尿病(T2D),潜在的自身免疫性糖尿病成人(拉达)和妊娠期糖尿病(GDM)被认为是多基因、多因素的疾病,因为他们的发展是一个复杂的基因之间的相互作用的结果,环境和生活方式的组件(2]。相反,新生儿糖尿病(NDM)综合征糖尿病,和年轻的成年糖尿病(们)是单基因实体,由高度渗透继承或零星的突变基因在地理β细胞功能起着重要的作用[3,4]。这些形式,新术语后,现在下的单基因糖尿病的定义(5]。单基因糖尿病是相对罕见,仅代表1 -糖尿病病例总数的2%;然而,它常常被误诊主要是近年来,导致不必要的胰岛素治疗和延迟识别受影响的家庭成员(6]。

磷酸腺苷盒式运输车亚C成员8 (ABCC8)基因位于染色体11 p15.1,包含39个外显子和编码磺酰脲类受体1 (SUR1)蛋白质7]。SUR1属于腺苷结合盒转运蛋白,促进运输ATP水解底物。然而,SUR1并不直接参与底物运输,但主要调整Kir6.2的活动通道化合物(8]。

突变电压门控钾通道亚J成员11 (KCNJ11),ABCC8基因是导致两个截然不同的表型,这是先天性高胰岛素症(CH)和NDM。功能丧失(灭活)突变废除通道函数导致CH,而功能(激活)突变干扰能力的三磷酸腺苷(ATP)关闭通道,导致NDM [9]。monoallelic突变的患者ABCC8通常表现为完全丧失通道功能,从而导致严重形式的diazoxide-unresponsive CH (10]。ABCC8基因突变也构成共同遗传病因的永久和临时DM (11]。最近ABCC8公认MODY12亚型与越来越多的相关报告(12- - - - - -16]。

在本文中,我们描述一个年轻的病人出现高血糖酮症的缺失和基因测试后,他被证明是一个航空公司的p。Arg1353His突变的ABCC8基因遗传自他的母亲。我们所知,这是第一个报告,将这个特定的突变与表型。

2。临床报告

一个17岁的白人男性,急诊科,抱怨烦渴、多尿症,口腔干燥,在过去的30天。他还公布了减肥7公斤在同一时期。他有一个不起眼的诞生和发展的历史。他出生于通过自发的交付在妊娠39周,体重3400 g (百分位),50厘米的长度(百分位),头围34厘米(百分位)。他是家里的第一个孩子,而他的兄弟姐妹,13岁(女性)和3(男性)年,分别是健康的。第二个(女)儿童的家庭被出生后23天,由于先天性心脏缺陷(法洛四联症)。45岁的病人的母亲报告的历史diet-controlled GDM去年怀孕期间和他的父亲,50岁,有diet-controlled T2D, 45岁的诊断。没有历史的新生儿胰岛功能亢进的家庭。其余的他的家族病史包括成人糖尿病诊断病人的祖母和叔叔,从孕产妇(图1)。

在演讲中,病人的身体检查是正常的。他重达68公斤(身体质量指数22.7公斤/米²),他的办公室血压109/60毫米汞柱,他的脉搏率是84 /分钟。实验室评价显示高,空腹血浆葡萄糖(台塑)浓度(246 mg / dl / 13.65更易/ L),糖化血红蛋白A1c水平( )9.9%(84.7更易与摩尔),没有酮尿,和正常动脉pH值(7.40)。c -肽和空腹胰岛素水平被命令和被证明是低正常范围内(1.84 ng / ml(参考范围1.1 - -4.4)和8.3μ国际单位/毫升(参考区间2.6 - -24.9),分别)。检测胰岛细胞胞质自身抗体(ICA),谷氨酸脱羧酶抗体(先后)和胰岛素自身抗体(IAA)产生了消极的结果。消极的自身抗体的结合对近年来,不当c -肽和胰岛素水平低,缺乏酮症,随着糖尿病的家族史,促使分子们的调查。

3所示。基因检测

DNA分离外周血白细胞DNA采用麦克斯韦®16血液净化设备(WI Promega,麦迪逊,美国)根据制造商的指示。

病人的DNA检测在七MODY基因突变GCK、HNF1A HNF4A,HNF1B、INS ABCC8,和KCNJ11,采用下一代测序(上天)靶向基因小组一个离子激流™个人基因组机™(PGM)平台(热费希尔科学、沃尔瑟姆,妈,美国)使用离子的PGM™优质的™视图排序工具和离子314™芯片v2。29.45 kb包含110的面板有大小扩增子和覆盖98.87%的目标区域。使用的引物设计的热费希尔科学离子AmpliSeq设计师平台(5.6版本;www.ampliseq.com)。测序后,基本要求,对齐的扩增子,和变体进行激流套件™服务器使用仪器的默认设置。人类基因组的测序数据对齐参考hg19洪流映射对齐项目(TMAP)。变异是由离子带注释的记者软件(v5.2.0.66;https://ionreporter.thermofisher.com由ANNOVAR)和(http://annovar.openbioinformatics.org)通过VarAFT软件(变异注释和筛选工具,版本2.05;https://varaft.eu/)。

桑格的33外显子测序ABCC8基因(GenBank_NM00352.2)进行了采用BigDye™终结者v3.1循环测序工具应用生物系统公司3500遗传分析仪(美国应用生物系统公司)。

获得的书面知情同意是病人和他的父母。研究机构科学委员会批准,依照《赫尔辛基宣言》。

4所示。基因检测的结果

由于我们的病人的非特异性MODY表型挥动靶向基因小组被选来寻找七MODY基因突变GCK、HNF1A HNF4A,HNF1B、INS ABCC8,和KCNJ11。病人被发现港口以前p.Arg1353His描述ABCC8基因突变。这是一个c G的过渡位置。4058, substituting Arginine to Histidine at codon 1353 in exon 33 of theABCC8基因。桑格测序验证突变的存在在病人和他的母亲,而不是父亲。1353年精氨酸残各物种被发现是守恒的,潘老顽固,解剖,家猫,亩,背带吊裤带,Takifugu摘要,鲐地区和线虫。

5。后续

病人在联合治疗基底(甘精胰岛素)和磺酰脲类(超自然)(格列本脲5毫克每天三次)。在后续访问这个疗程三个月后,他的血糖控制有显著改善,绝大多数的空腹和餐后血糖值和一个目标范围内6.7%的水平(49.7更易与摩尔)。当时,口服葡萄糖耐量试验对母亲的要求与正常的结果。我们已经计划进行基因检测的其他家庭成员的糖尿病患者,在最早的机会。

6。讨论

提出案例演示了糖尿病的临床表现和诊断一个青少年病人和他的家人,与p。Arg1353His突变的ABCC8基因。相同的突变导致妊娠糖尿病的发展非保密的母亲和糖尿病男性后代的表型。门店启用快速和有效的诊断,而顺序桑格各种假定的表型相关的基因测序和考虑的大尺寸ABCC8基因(19]。

这种突变已经先前描述的家族Leucine-Sensitive低血糖症(20.),一种CH。突变通道的功能分析和电生理学的研究表明p。Arg1353His突变导致局部破坏(SUR1受体功能的20.]。Khoriati et al。21)描述一样的存在ABCC8男性的突变与早产婴儿,血糖过低,巨大胎儿。这些特征是出现在我们的病人。卡拉布里亚et al。22)学习9个科目CH由于灭活突变通道(其中,p的47岁女子是一个载体。Arg1353His突变)。三个病人遭受胰腺切除术为了控制低血糖,而没有受试者的医疗治疗胰岛素过多的研究。这是证明了Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1)受体受体激动剂exendin -(9-39)显著增加意味着最低点血糖曲线下面积和葡萄糖,暗示GLP-1受体作为一个潜在的治疗目标 - - - - - -相关的CH。

ABCC8与单基因突变相关糖尿病(MODY12) T2D, 1 b(特发性)型糖尿病,GDM(表1)。MODY12患者的表型展品伟大的可变性。大多数患者出现临床特征类似于MODY1和MODY3 [14]。令人惊讶的是,一个ABCC8突变已被报道在谱系MODY2类似表型的轻度高血糖和不需要药物治疗13]。一个家庭有一个非常异构的糖尿病和功能获得突变的性质ABCC8基因最近报道(18]。糖尿病表型的突变携带者范围从瞬态NDM,胰岛素依赖型糖尿病和Τ2D,表明遗传anticipation-like表型遗传糖尿病。这种表型变异可以结果的类型和突变的位置本身,连同其他修改遗传和环境因素之间的相互作用。

Riveline等人旨在确定成人糖尿病的临床和代谢特征功能所致ABCC8突变,NDM的家庭,成员之间的一种单基因糖尿病也(17]。他们发现这些功能多样化,从主要是葡萄糖耐受不良到弗兰克糖尿病或糖尿病insulin-requiring自诊断。受损的胰岛素分泌能力所示三个突变携带者和成人控制相比,在其中的两个,这是苏治疗后恢复。如图所示,皮尔森等人杂合的激活患者Kir6.2突变KCNJ11(23没有SUs),胰腺β-细胞膜超极化,导致堵塞的β细胞肠促胰岛素和其他刺激的反应。SUs关闭通道和去偏光膜,通过这种机制,他们恢复β细胞的反应能力GLP-1或其他促分泌素(17]。

目前报告的最有趣的发现是,功能丧失的突变ABCC8基因以前导致CH在病人和他的母亲发现,分别提出成人的特点和妊娠期糖尿病。众所周知,一些人遭受CH在生命早期患糖尿病(即使没有胰腺切除术)。然而,这并非如此描述家庭,考虑到两个人都不起眼的诞生和发展的历史。的机制缺陷导致糖尿病患者丧失突变被认为是胰腺β-细胞凋亡结果持续去极化和细胞质中的钙浓度升高的胰腺β-细胞(24]。还需要进一步的研究来阐明复杂的潜在基因基因和基因-环境相互作用导致的表型异质性相关ABCC8p.Arg1353Hismutation.

总之,描述案例强调了异构糖尿病相关的临床表现ABCC8基因和凸显了年轻患者的基因检测nonautoimmune糖尿病。这是通过捷方法的效用目标基因面板,这是成为临床诊断的首选方法为患者特异性的MODY表现型。早期诊断和个性化治疗实现代谢至关重要的目标,避免长期糖尿病并发症。

的利益冲突

作者声明没有利益冲突。

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