外显子组测序识别小说分类Nexin 14个基因突变导致小脑萎缩和智力障碍

文摘

常染色体隐性小脑共济失调(ARCA)影响中枢和周围神经系统。他们也以一个相对高水平的遗传异质性有超过40个基因已经有牵连。本研究旨在确定负责一个复杂的基因突变表型包括小脑性共济失调和智力障碍隔离在一个阿曼血缘的家人。Homozygosity-guided外显子组数据分析确定了一种新颖的移码突变(c.2319_2322del)排序nexin 14个基因(SNX14),预测的完全没有SNX14编码蛋白质。种族隔离在家庭中序列的变异与其致病作用是一致的。重要的是,丧失突变SNX14最近被描述为临床区分隐性综合症的原因包括小脑萎缩,共济失调,腥红的面部特征和智力障碍。本研究扩展了共济失调的基因的遗传多样性在阿曼人口和临床和分子诊断的重要意义这个条件在受影响的个人。

1。介绍

阿尔卡斯是异质群体影响中央的罕见的神经系统疾病和周围神经系统(1,2]。他们的特点是不平衡、缺乏协调和小脑萎缩。一个新的ARCA实体影响[描述的自噬通路最近3,4]。这个临床区分隐性综合症包括小脑萎缩,共济失调,腥红的面部特征,和智力残疾和功能丧失排序nexin 14个基因的突变。在这里,我们描述一个小说SNX14突变确定通过纯合性映射和外显子组测序小脑萎缩的家庭特征和智力残疾。

2。病例报告

本研究通过苏丹卡布斯大学伦理委员会(SQU-EC / 158/14)。阿曼家庭特点是小脑萎缩和智力缺陷的存在是为了确定了潜在的分子缺陷(图1(一)]。患者2阿曼女孩出生第一个近亲父母翻倍。索引病人(IV-1),现在6.8岁,出生后通过正常的圣言在足月怀孕的。她第一次来就医的年龄4个月以来反复胸腔感染。调查显示bronchomalacia左主支气管。超声心动图显示ASD II,封闭手术在6个月的年龄。在20个月大的时候,全球发展延迟被注意到。她可以和支持,但无法站立或坐在一起爬,只能说几句话。体检显示粗面部特征,抑郁的鼻桥,距离过远,epicanthal折叠。神经系统检查显示眼球震颤、肌肉正常和轻度张力减退。 Epileptic seizures were not present. Power and reflexes were however difficult to assess objectively. Laboratory investigations following newborn screen, plasma amino acids, urine organic and amino acids, mucopolysaccharides, and oligosaccharides were all normal. Skeletal survey was unremarkable. Nerve conduction study was normal. MRI brain showed cerebellar atrophy more prominent in anterior vermis with asymmetric white matter volume loss (more in the left side) resulting in crossed cerebellar diaschisis [Figure2]。

索引的妹妹病人(IV-2),现在3岁,也有张力减退。像她的妹妹,物理检查发现粗糙的面部特征,双时间缩小,和抑郁的鼻桥。她有轻微的肝脾肿大、温和的张力减退和反射减退;种植园主都在。ENT评估显示感音神经性听力赤字。

后homozygosity-guided全外显子组测序索引的病人,一个c。2319_2322del homozygous deletion within the sorting nexin 14 gene (NM_153816.5, GRCh37) emerged as the most likely candidate for the disorder in this family. This frameshift variation in exon 24 of SNX14 is predicted to lead to a premature stop codon and truncated protein p.(Arg774Serfs10)。桑格测序证实的性质和纯合状态突变的渊源者和她的兄弟姐妹(图的影响1 (b)]。父母的专性载体地位也被证实。一个健康的兄弟姐妹被发现不突变纯合子。这种丧失突变似乎小说没有出现在民族多元化人口数据库(dbSNP gnomAD,或ClinVar)也在本地维护数据库100年种族匹配的人。

3所示。讨论

这里,我们报告了第一个阿曼的新特点和临床区分形式的常染色体隐性小脑性共济失调由于SNX14突变(3,4]。在这个家庭中,小说c。2319_2322del mutation was identified following exome sequencing. This frameshift variation in exon 24 of SNX14 is predicted to lead to a truncated protein (p.Arg774Serfs10)。主要临床特征是非常类似于那些已经报道患者biallelic SNX14失活,包括小脑性共济失调,粗糙的面部特征,和智力残疾(综述(5]]。符合其他形式的隐性共济失调和SNX-related特别是共济失调,一个完整的功能丧失的突变以及观察早发性表现在这个家庭3- - - - - -5]。

SNX14基因编码排序nexin家族的一员,扮演一个角色在维持正常神经兴奋性突触传递。由于他们phox磷酸肌醇绑定域名,这个家庭的成员参与细胞内贩卖。SNX14似乎结合磷脂酰肌醇(3、5)酮糖,后期核内体/溶酶体的重要组成部分。SNX14提出了扮演一个角色协调融合的溶酶体与自噬体(4]。自噬体通路用于大分子的胞质回收后溶酶体降解[6]。Biallelic SNX14失活,以及最近描述缺陷SQSTM1 (sequestosome 1) (7),多畴的脚手架蛋白功能选择性自噬受体,有效地突出了自噬通路的重要作用在维持正常神经功能8]。最近,一个角色之间的中性脂质稳态SNX14呃,溶酶体和脂滴也被提出。这是很重要的,因为它可能为临床干预提供药理目标SCAR20 [9]。

4所示。结论

我们已经描述了第一次出现SNX14突变的阿曼和添加到列表的基因缺陷导致在这个人口综合征共济失调,其中还包括成囊基因突变引起的常染色体隐性痉挛性共济失调Charlevoix-Saguenay类型(未出版)。致病性的分子检测这些基因变异在临床和本地可用的,有针对性的分子分析应考虑会议诊断标准的病人NGS-based前面板和/或外显子组测序。

数据可用性

(1)dbSNP,单核苷酸多态性数据库,是可用的www.ncbi.nlm.nih.gov snp。(2)gnomAD基因聚合数据库,可在gnomad.broadinstitute.org。(3)ClinVar,基因组变异及其与人类健康的关系数据库,可用www.ncbi.nlm.nih.gov clinvar。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者扩展他们的感激之情的家人宝贵的贡献和测序的核心设备,生物化学部门,苏丹卡布斯大学。作为主要研究者,帕特里克·斯科特是研究资助的接受者从阿曼研究委员会(奖。RC /地中海/绅士/ 14/01)。

引用

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