一种罕见的严重先天性RYR1-Associated肌病

文摘

先天性肌肉疾病是一组罕见的遗传性疾病,由张力减退和肌肉无力。我们报告一个男性早产新生儿的临床和遗传特点,其表型是严重的张力减退和hyporeactivity、严重的呼吸窘迫综合征,需要机械通气,畸形足等变形特性。完成了诊断过程的完整的外显子组测序的渊源者和他的父母和他的妹妹,显示新阿诺定受体基因的突变(RYR1),地图染色体19 q13.2和编码calcium-release通道的骨骼肌对碘氧基苯甲醚的肌浆网(RYR1)。这份报告证实,早期诊断和准确的研究基因疾病是非常重要的,使适当的遗传咨询的生育风险,以及疾病的预后和病人管理。

1。介绍

先天性肌肉疾病是一组罕见的遗传性疾病,由张力减退和肌肉无力,通常出现在出生或早期的童年,与形态特征的缺陷。他们是由基因突变引起的骨骼肌的结构蛋白和现在的变量继承:主导,隐性或x连锁1,2]。

单个基因的突变可能与不同的临床和组织学结果,和相同的临床或组织学条件可能是由于不同的基因突变(3]。表型的研究包括严重neonatal-onset、温和的形式与nonprogressive弱点,和肌肉张力减退后发病。

旧的先天性肌肉疾病分类主要是基于肌肉活检组织学特性观察(1,3]:肌肉疾病与“棒”(nemaline肌病)、肌肉疾病和集中的核(myotubular和centronuclear肌肉疾病),与纤维类型不相称、肌肉疾病和肌肉疾病“核”(肌肉细胞的椭圆形区域)4,5]。最后一个是最常见的形式的先天性肌肉疾病,尤其是“核心”肌病(CCD)。最著名的CCD是常染色体显性遗传的形式在三个热点突变引起的局部阿诺定受体1基因(RYR1)与恶性高热易感性(肉类)和临床特点是小张力减退和nonprogressive弱点。隐性突变位于整个RYR1基因和特点是更为严重和进步与neonatal-onset临床表现和重要的广义肌肉无力6- - - - - -8]_。

平民肌病障碍呈现在胎儿或新生儿期如表所示1。

2。阿诺定受体1基因(RYR1)

RYRs是细胞内钙(Ca的一个家庭^{2 +})发布渠道,允许快速释放Ca^{2 +}从肌浆网(SR)进入细胞溶质,心脏和骨骼肌收缩的关键。三种哺乳动物的亚型(RYR1、RYR2 RYR3)展览subtype-specific组织表达模式。RYR1是主要在骨骼肌RYR2是心肌细胞动作电位完全表达。RYR3参与骨骼肌发展但仍不清楚确切的作用,研究基于小鼠基因敲除提出一个参与学习和记忆9]。

阿诺定受体1基因映射到染色体19 q13.2和编码calcium-release通道的骨骼肌对碘氧基苯甲醚的肌浆网(RyR1) [6,10]。它参与了显性和隐性的先天性肌病在兴奋收缩偶联中起着核心作用,引起兴奋性改变和/或钙在肌肉细胞内稳态的变化11- - - - - -14]。

RYR1和RYR2由Cav1.1控制函数,也称为dihydropyridine受体(DHPR)。在潜在的行动,Cav1.1-coupled RYR1渠道发布SR Ca^{2 +}肌肉收缩所需。在去极化,RYR1由Ca灭活^{2 +}调解机制和Cav1.1回到关闭状态。构象变化DHPR诱导RYR1开放。Ca^{2 +}释放由Ca随后在去极化有所下降^{2 +}全身RYR1失活,一个负面的反馈机制,并最终被膜复极化,终止驱动器返回Cav1.1封闭和扭转激活静息状态的Cav1.1电压传感器(15,16]。

最新进展表明,异常兴奋收缩偶联可能在先天性肌病(一个共同的主题17]。

在调节RYR1 Ca的核心作用^{2 +}释放之间的关系入手肌肉病理和基因突变。RYR1中的主要channelopathies由于突变对恶性高热的易感性疾病要看更多有关憩苑()和核心(CCD)。突变RYR1也与其他肌肉疾病multiminicore疾病(MmD), nemaline肌病,centronuclear肌病。

RYR1最突变与MH和/或主导CCD错义替换,守恒的三个“热点”位于n端(胺基酸残基2163 - 2458;外显子1卷)、中部(氨基酸35 - 614 2163 - 2458;外显子39-46)和c端区域(胺基酸残基4550 - 4940;外显子90 - 104)的胺基酸序列RyR1 [8,18]。然而,许多这些热点突变是以外。MSH通常是与突变n端和中部地区,它是遗传的主要方式。CCD可以以显性或隐性的方式传播。显性突变经常位于热点,尤其是c端地区,而隐性突变分布在整个编码序列和相关早些时候和更严重的表现。隐性可以错义突变,导致生产功能缺陷RyR1蛋白质(函数)的损失或hypomorphic突变(废话、转移和接头),导致减少RyR1表达式(降低mRNA水平)与蛋白质表达降低或缺失。在最近的研究中,证据的隐性突变增加了的原因,直到最近RYR1并非完全屏蔽,但分析仅限于热点地区(7,18]。

3所示。临床报告

渊源者是男性新生儿,白种人nonconsanguineous父母的第三个儿子,通过剖腹产出生的早产儿在34周羊水过多。他有一个宫内生长受限、出生体重的1690 g (< 10 p)和42厘米的长度(< 10 p);头围是33厘米(p = 85°)。新生儿有两兄弟死于新生儿期:男性(33周),与双边畸形足,出口在第四天的生活呼吸衰竭、没有畸形的女性(33周),但由于出口出生后4小时。两个妊娠并发羊水过多,负责早产剖腹产。

严重的张力减退是出生后指出,产期是非凡的严重的呼吸窘迫综合征,需要机械通气。体检显示畸形足,低位耳发育异常的叶和变形对耳轮,前倾的鼻孔,细长指,低点的拇指,双边第五手指的指弯曲的手,脚内翻足。没有明显异常胸听诊和腹部触诊。神经客观性特征是持续的全球张力减退(“软盘宝贝”),广义肌肉无力,hyporeactivity,没有吸吮反射,腱反射,和自发的能动性,最小响应后下肢远端和痛苦的刺激。

完整的血细胞计数、c反应蛋白、血清电解质、肾功能、乳酸水平,氨含量、氨基酸血,PCR-research巨细胞病毒在尿都是正常的。轻微增加AST (194 U / l), ALT (210 U / l),ɣGT (363 U / l)、肌酸磷酸激酶(356 U / l)。调查包括颅超声、眼底检查、心脏和肾脏超声检查、染色体组型和基因检测SMA-1和SMARD他们正常执行。

胸部x光显示移位性骨折近端股骨中间三分之一的树桩跨越和复合骨折的中间三分之一的骨干左肱骨和薄的肋骨。

脑电图显示不连续模式中等电压,不成熟的实足年龄的病人。

EMG在9天的年龄水平左胫骨肌肉痛的表达了这种观点。肌肉活检,在生命的第一天,在股四头肌,显示总缺乏肌肉组织。三角肌活检是不可能的,因为没有肌肉组织检查。第二个活检是必要的,在12天的年龄在肱三头肌,表现出极大的组织学异质性,包括肌肉纤维的大小显著变化,萎缩性纤维、纤维化,脂肪组织浸润,并增加结缔组织没有核心,这可能不会出现在隐性RYR1突变。

酶组织化学和电镜进行,他们没有披露核心。

根据病人的年龄,核集中化的比例是正常的。免疫组织化学分析没有揭示肌肉蛋白的重要改变。

重要的是要记住,临床严重程度并不与组织学改变的程度。

完成了诊断过程的完整的外显子组测序渊源者和他的父母和他的妹妹死了,由于Guthrie卡。

下一代测序渊源者的完整RYR1基因外显子组显示两个变量:数控000019.9:g。38964345德尔(p.Gly1365Glufs33)和数控000019.9:g。39076790C>G (p.Phe4976Leu), sited, respectively, in exons 28 and 104. Sanger sequencing confirmed the results.

隔离分析由桑格28和104年父母的外显子测序表明他们处理在两个不同的等位基因在反式:母亲继承了第一次突变,而第二个父亲的起源。由于出生的格思里卡筛选,可以提取死去姐姐的DNA和执行桑格28和104年的外显子测序显示相同的结果中找到渊源者。没有可用的生物样本的第一个儿子。

我们的渊源者是一个复合杂合的c。4094德尔克hypomorphic变异和c。14928 c > G错义突变。

hypomorphic突变、移码删除导致终止密码子的阅读顺序(数控000019.9:g.38964345del),位于外显子28日大约氨基地区(但不是在氨基热点),以前从未被报道,据我们所知。

错义突变(数控000019.9:g.39076790C > G)外显子104 c端地区。

呆在NICU的期间,他的临床条件已经越来越重要,呼吸衰竭恶化和永久通气援助直到死亡,在一个月的年龄。

4所示。讨论

核心肌肉疾病的特点是地区肌肉纤维缺乏组织化学氧化和糖酵解酶的活动,反映出缺乏线粒体氧化染色显示为“核”。

RYR1相关主导CCD,核大,纵向扩展。在多党民主运动,与隐性突变有关,核心是短和I型和II型肌纤维都没有涉及肌纤维组织。导致核心形成的特定基础过程仍然是未知的(15,17,19]。

显性突变历来与中央CCD和/或容易恶性高热(8),而更少了解疾病的隐性突变及其机制(20.]。核心肌病可能是最常见的先天性肌病但仍有可能underrecognized因为特征可能不会出现在活检组织病理变化在早期因为核或其他核心领域可能会随着时间的推移,与年龄相关的外观(17,19- - - - - -21]。

最近Snoeck和他的同事分析了一群77 nonrelated患者受到RYR1相关肌肉疾病关注一生中表型的进化。即使一些的变化可以被探测到从第一个组织病理学分析,连续切片中执行相同的病人显示其他诊断和典型特征,尤其是核心的存在,后来发生在活组织检查(22]。

超过300突变RYR 1与各种形式的有关神经肌肉疾病高可变性在临床和组织学特征,显示复杂genotype-phenotype相关性与RYR 1突变[23- - - - - -25]。RYR1基因的显性和隐性突变可导致严重的neonatal-onset表型。更多的临床和组织学异质性患者出现隐性RYR1基因突变,中央核心并不是义务的组织学特性。缺乏核心不应该排除考虑RYR1-associated肌病,年龄活组织检查和活检可能会影响检测的经典的核心。

显性与隐性突变的分子机制导致阿诺定受体功能障碍和肌病并不完全清楚。显性突变与CCD都聚集在RYR1的c端部分和可能导致功能异常的细胞内calcium-release通道。相比之下,一个清晰的聚类隐性RYR1突变明显还没有(21]。

2012年克莱因和他的同事描述了一种严重的新生儿形式与隐性RYR 1基因的突变有关,表现为严重的临床表现,发病早期,和重要的广义肌肉无力7]。之前报道,隐性突变,与变量组织模式和相关症状,可以遍布所有基因(14]。隐性RYR 1突变可以是错义突变而hypomorphic突变。错义突变导致的生产功能缺陷RyR1蛋白质。Hypomorphic突变(废话、转移和接头)导致减少的mRNA和蛋白表达水平,即使一些残余RYR 1功能是必不可少的生活(22,26,27]。此外,一些研究显示统计学意义关联hypomorphic突变的存在和严重的临床情况。先天性肌肉疾病减少总RYR 1蛋白质含量是一个重要的疾病机制,预示着更严重的疾病。

2013年,Amburgey和他的同事们研究了在隐性RYR-related genotype-phenotype相关性肌病,关联类型和位置突变的临床和病理表现(24]。hypomorphic等位基因的存在,可以发现在任何RYR1基因的一部分,增加了临床严重程度和ophthalmoparesis明显相关。相反,nonhypomorphic突变,特别是错义突变,更多的是位于MH / CCD热点,尤其是c端(3)热点之一。nonhypomorphic突变的分析表明,他们通常是温和的表型相关,除了那些落在热点3中,与一个更严重的表型,甚至在杂合的状态(18]。

虽然hypomorphic渊源者以前从未被报道的突变,错义突变是1000年报告基因组浏览器作为极其罕见的在普通人群和ClinVar数据库(rs 368874586)具有致病性/可能致病意义。在他们的研究中关于外显子组测序500家庭被诊断出病症,Farrel和合作者报道这种突变与一个意想不到的先天遗传性疾病与常染色体隐性遗传28]。

5。结论

高度怀疑的心理指标和适当的基因测试可以帮助在特定类型的先天性肌病的诊断。一个适当的诊断结果更好的遗传咨询和也打开了产前诊断的可能性。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

引用

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