一种新型c.91dupGjag1.基因突变与早期发作和严重的Alagille综合征有关

摘要

Alagille综合征(MIM 118450)是一种常染色体显性遗传病，其特征为肝内胆管缺乏、慢性胆汁淤积、肺动脉狭窄、蝶形椎体、后胚toxon和畸形面部特征。大多数病例是由jag1.基因突变。我们举报了Alagille综合征的一名2岁的墨西哥Mestizo患者的案例，截至年龄三周的黄疸和胆汁淤积综合征。测序分析jag1.基因显示新的杂合突变C.91dupg，其起源于截短的蛋白质，因此可能减少了陷波信号通路的激活。后者可以解释患者的严重表型。由于父母未识别出突变，因此被认为是一个德诺维事件，突出分子诊断和遗传咨询的重要性。总之，本报告扩大了频谱jag1.与Alagille综合征相关的基因突变。

1.介绍

Alagille综合症(ALGS1;MIM 118450)是一种常染色体显性遗传病，患病率为1:7万-10万。临床表现广泛，主要表现为肝内胆管缺乏，慢性胆汁淤积，肺狭窄，蝶状椎体，后胚胎毒虫，面部畸形，前额宽，眼深，鼻球状，下颌骨小而尖[1那2］．

在97%的病例中，ALGS1是由jag1.突变(MIM 601920)。的jag1.该基因位于20p12.2中，编码1218个氨基酸蛋白JAGGED1，作为配体参与Notch信号通路。该通路参与细胞命运和分化基因的转录。NOTCH2基因突变（MIM 600275）在不到1％的ALG患者（ALGS2）中鉴定。[3.那4.]

当5个主要临床特征中有3个被诊断出来，并且可以通过直接测序来确定时，ALGS1就被建立jag1.[5.］．已经建议用于新生儿或婴儿肝内胆汁淤积的分子诊断，包括基因组或外序序列的下一代测序分析[6.］．我们的机构是ALGS患者的诊断和管理的国家参考中心，其中新颖和已知jag1.在墨西哥的混血儿患者中已经发现了突变[7.］．在这里，我们描述了一个新的患者jag1.与早期发病和严重的Alagille综合征相关的突变。

2.案例介绍

先证者为2岁7个月大的墨西哥混血男性(图1（a）、个人III.2)。他在5个月大时由于以黄疸和苍白大便为特征的胆汁淤积综合征而入院，从生命的第三周开始。他是一对年轻的、看起来很健康的、没有血缘关系的夫妇的唯一孩子。

妊娠持续39周，第4个月时并发母亲胆石症。5个月时，反复尿路感染需要抗生素治疗。分娩由剖宫产由于胎儿窘迫。新生儿体重2200 g (P<5)，身高48 cm (P<5)， Apgar评分8/9。

患者的认知发展是正常的。在九个月的年龄时，他的体重为6千克（P <5），高度为64厘米（P <5），头周长为44.5cm（p25-50）。他表现出广义黄疸，干燥的皮肤和一个尚未关闭的前扁平。他的眉毛稀疏，一个额头，深邃的眼睛，三角形，突出的耳朵，心脏杂音，肝肿瘤和斜脱石肢（图1（b）和1（c））.他的肝功能试验异常（图1（d））和腹部超声分析表明胆道的广义增厚。X射线分析显示在几个背面椎骨中的蝴蝶状图像（图1（e））.超声心动图诊断为左右肺发育不良。1岁和2个月时的磁共振图像分析显示蛛网膜下腔拓宽和颞窝双侧蛛网膜下腔囊肿。双眼视神经正常。2岁和2个月时，双肘和指关节出现黄色瘤，2岁和4个月时，诊断为后侧胚胎毒素。肝活检发现胞浆内胆汁淤积和小叶间导管缺失。

jag1.基因分子分析由机构批准和在私人实验室（墨西哥城，墨西哥墨西哥墨西哥）中的第二代测序获得明智同意，揭示了杂合状态的C.91Dupg变体。这导致jagged1蛋白的氨基酸编号72的框架突变和过早的止动密码子（图1（f））.在我们的实验室进行毛细管测序，并确认存在突变的存在，父母未发现（图1（g））.

3.讨论

Alagille综合征是一种不常疾病，需要用于其管理的多学科医学专家团队[5.那6.］．在目前正在研究的患者中，Alagille综合征的发病年龄较早，具有严重的临床特征，包括胆汁淤积综合征和黄色瘤。jag1.基因分子分子分析显示了以杂合状态的先前未报告的C.91dupg变体，其产生截短的锯齿状1蛋白，并且可能是凹口信号通路的减少功能。然而，需要额外的研究来探讨其对蛋白质和信号水平的影响。

Mouzaki等。据报道，一些症状被认为是不良预后的指标，如12至24个月之间的高胆红素水平，肝纤维化和Xanthomata [8.］．本例患者有两种预测因子，高总胆红素和黄瘤，需要肝移植。

ALGS1被认为具有广泛的临床变异，没有很强的表型-基因型相关性。在某些病例中，如本文所述，可能出现早期和严重的症状[6.那8.］．由于该患者的基因突变未在其父母身上发现，因此被认为是一种德诺维事件，发生在ALGS1案例的高达60％。然而，其中一个父母的种系马镶嵌不能被丢弃[7.-9.］．后一种情况和突变都是遗传咨询的重要方面。目前的报告扩大了频谱jag1.与Alagille综合征相关的基因突变。

缩写

alg:

阿拉伯综合症。

利益冲突

提交人没有申报利益冲突。

参考

1. J. M. Adams和H. Jafar-Nejad，“Alagille综合征的新模型，具有广泛的表型表示，”胃肠病学，卷。154，否。4，pp。803-806,2018。视图:出版商网站|谷歌学术
2. K.J.Ahn，J.K. Yoon，G. B.Kim等人，“Alagille综合征和Jag1突变：41个单一中心的经验，”韩国儿科杂志，第58卷，第2期。10，页392-397,2015。视图:出版商网站|谷歌学术
3. K.Guegan，K. Stals，M. Day，P. Turnbenny和S. eLlard，“Jag1突变在大约三分之一的患者中发现只有一个或两个Alagille综合征，”临床遗传学，第82卷，第2期。1，页33-40,2012。视图:出版商网站|谷歌学术
4. C. M. Grochowski，K.M.Loomes，和N.B.Pinner，“Jagged1（Jag1）：结构，表达和疾病协会”基因(第576卷第1期)1, pp. 381-384, 2016。视图:出版商网站|谷歌学术
5. H. P. Lee, B. Kang, S. Y. Choi, S. Lee, S. Lee, and Y. H. Choe，“在婴儿期接受Kasai手术的Alagille综合征患者的结局:一项单一中心研究，”儿科胃肠学，肝脏胃肠学，卷。18，不。3，p。175年，2015年。视图:出版商网站|谷歌学术
6. T.Togawa，T.Sugiura，K. Ito等人，“使用靶向下一代测序的”分子遗传解剖和新生儿/婴儿肝内胆汁淤积性“，”儿科杂志》， vol. 171, pp. 171 - 177e4, 2016。视图:出版商网站|谷歌学术
7. E.R.Vázquez-Martínez，G.Varela-Fascinetto，C.García-Delgado等，“墨西哥人群的Alagille综合征的多态性分析和新的Jag1基因突变”，Meta基因，第2卷，第2卷。1，页32-40,2014。视图:出版商网站|谷歌学术
8. M. Mouzaki，L. M.Bass，R.J. Sokol等，“肝病的早期生命预测标志，在国际，多长期综合征儿童群组中的肝病结果”，肝脏国际，第36卷，第2期。5，页755-760,2016。视图:出版商网站|谷歌学术
9. V. Bhatia和P. Kumar，“Alagille综合征具有先前未描述的突变”印度儿科，卷。51，没有。4，pp。314-316,2014。视图:谷歌学术

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