在致病变种ACTB,p。Arg183Trp,使幼年发病肌张力障碍,听力损失,没有中线畸形发育迟缓

文摘

ACTB编码β肌动蛋白,和致病性变异基因通常伴随着Baraitser-Winter cerebrofrontofacial综合症,先天性畸形综合征的特点是身材矮小,颅面畸形和脑异常。在这里,我们描述的第三例p。Arg183Trp变体在ACTB导致幼年发病肌张力障碍。我们的病人有严重的、棘手的肌张力障碍、发育迟缓,和感音神经性听力损失,除了hyperintensities脑尾状核和壳核磁共振成像,这是一个不同的但是重叠表型与之前报道的同卵双胞胎有相同的改变ACTB。

1。背景

肌张力障碍是一个运动障碍,是由于持续或间歇性cocontraction agonist-antagonist肌肉群导致异常姿态和重复的运动。这些矛盾的运动可以被任何重复,可以恶化随意运动和在某些情况下一个并发疾病。一般来说,潜在的遗传原因是明确确定在几个遗传形式的肌张力障碍,有“DYST”称号和许多其他更复杂的形式的肌张力障碍(1]。

肌动蛋白是细胞骨架的主要蛋白质,参与重要的细胞功能,如肌肉收缩,细胞活性和细胞信号(2]。鉴于其重要性和交互与其他蛋白质,它是在进化过程中高度保守的。在脊椎动物有六个肌动蛋白异型体:骨骼肌肉,α心脏肌肉,主动脉平滑肌细胞质,细胞质,光滑的肌肉(3]。肌动蛋白编码的ACTB,这个基因和致病变化通常伴随着Baraitser-Winter cerebrofrontofacial综合征(BRWS;人类243310),先天性畸形综合征典型身材矮小,颅面异常,脑异常(4,5]。

我们描述的第三例p。Arg183Trp致病变种在ACTB导致幼年发病肌张力障碍。我们这里有一个不同的但是重叠表型与之前报道的相同的同卵双胞胎p。Arg183Trp变更的ACTB(6]。他们的特性包括例唇腭裂,骨骼异常,听力损失,发育迟缓,幼年发病肌张力障碍。

2。案例展示

病人第一次在我们的机构在评估肌张力障碍的13岁开始大约两年前。他的右上肢肌张力障碍影响,最近恶化干扰日常生活活动。他也有双边感音神经性听力损失在8个月的时候第一次注意到。每个父母的报告,他通过新生儿听力筛。病人是一个男性足月出生的近亲哈特教派信徒家长和怀孕是一个简单的产物。他有运动和语言延迟需要物理治疗。他需要言语治疗和他的听力损失所需的人工耳蜗。他有轻度智力障碍,但没有回归的技能。他的身高和体重是正常的年龄,年龄在10和20百分位数后,分别。考试,他nondysmorphic,除了没有异常肌张力障碍。 He had the subsequent onset of bulbar dystonia after our initial evaluation and this progressed to velopharyngeal insufficiency and dysphagia. Given speech was affected by his worsening bulbar dystonia; it was difficult to assess if the patient had cognitive decline. Brain MRI was completed to investigate this new onset bulbar dystonia; although it was limited by cochlear implants, it revealed symmetrical FLAIR T2 hyperintensity in the bilateral caudate nuclei and subtle parenchymal T2 hyperintensity in the bilateral basal ganglia.

五个兄弟姐妹,他的父母是健康的没有听力损失的证据,肌张力障碍、智力残疾(图1)。包括染色体微阵列基因调查,证明没有临床意义上的拷贝数变化,但几大区域的纯合性,包含大约7%的基因组。综合肌张力障碍下一代测序小组被派往医学2014年神经遗传学,显示一种变体(VUS开头)不确定的意义PSEN1和执行一个的vu监护系统。与这些基因没有临床相关的疾病重叠与患者的表型,因此并不认为是相关的。

15年,岁的病人住院恶化和医学耐火肌张力障碍。他接受了脑深部刺激器放置在他的左运动皮层,这有助于缓解他的主要右侧肌张力障碍。不幸的是,这是有限的好处和他最终遭受状态dystonicus需要医药引起的昏迷。他有一个长时间的医院,死于并发症的恶化和不受控制的肌张力障碍。

3所示。材料和方法

3.1。病人的同意

我们评估了罗彻斯特市梅奥诊所的渊源者MN,美国。收集他的父亲同意和渊源者的血样进行分析Whole-Exome测序(韦斯)。

3.2。基因分析

韦斯的渊源者进行休斯顿贝勒Miraca遗传学实验室,美国德克萨斯州。外显子组测序方法的详细描述和数据分析发表在其他地方(7]。桑格测序进行渊源者和父亲的DNA变异的确认。渊源者是已故的母亲,不幸的是,我们没有获得母亲的基因外显子组测序的时候。然而,芝加哥大学的遗传服务实验室(美国芝加哥,伊利诺斯州)有一个母亲的DNA样本的结果这个家庭参与之前(不相关的)研究和执行Sanger测序证实的变体渊源者和测试它的存在父母的DNA。DNA微卫星分析也表现在父母和渊源者样本确认正确的父母的样本使用。这个家庭的父母和渊源者都曾为遗传学研究提供了同意。的ACTB互补脱氧核糖核酸的参考序列是NM_001101.3使用。

4所示。结果与讨论

韦斯的渊源者检测到一个杂合的c。547 c > T (p.Arg183Trp)的变体ACTB基因是没有出现在的父亲。我们证实,突变是测序的新创改变母亲的DNA,储存在芝加哥大学的实验室。这种变体尚未观察到欧洲和非裔美国人血统的大约6500个人在NHLBI外显子组测序项目(ESP)或超过60000人外显子组聚合财团(ExAC)或98哈特人的全基因组序列8]。硅片的变体被列为有害的不同预测工具。以前同样的变种已经发表在同卵双胞胎,4岁时被诊断出患有耳聋和DOPA-unresponsive肌张力障碍和认知减退12岁后(9]。双胞胎死在他们二十出头二级吸入性肺炎的肌张力障碍联系起来。他们最初面对唇腭裂,岁失弛缓性2年,轻微的发育迟缓。一3岁双胞胎发达白内障,但是其他影响视力。ACTB尸检脑后也受到牵连,与表型相关考试暴露的丰富蛋白质的染色的内含物,积极为肌动蛋白和cofilin,肌动蛋白调控蛋白(6]。功能的杂合的致病性变异p。Arg183Trp功能验证了生化和形态学研究除了分子建模(9确认它造成双胞胎的表型。此外,另一组执行额外的生化研究和分子动力学模拟显示变化在183年残留扰乱核苷酸释放肌动蛋白单体和聚合行为诱导一个封闭国家构象的蛋白质(10]。

肌张力障碍是一种罕见的临床和基因高度异构运动障碍的特点是持续或间歇性肌肉收缩。原发性肌张力障碍患病率大约有16日在全球100000人(11]。张力障碍的症状可以从幼年到成年早期出现,可以归类为焦点,灶状或广义根据身体部位受到影响。成人焦点是最普遍的形式,积极的家庭历史在大约25%的患者报告(12]。继承的肌张力障碍的遗传病因可以被识别。到目前为止,已经有超过200个基因与不同形式的肌张力障碍(13),因此大规模并行测序方法,比如基因面板或韦斯,都是有用的工具在受影响患者的鉴别诊断。我们的病人首先看到一个焦点进化多病灶的然后DOPA-unresponsive肌张力障碍的广义形式在很短的时间内,使基因通过基因测试更昂贵和耗时的方法。

ACTB也与BRWS,畸形综合征的特点是身材矮小,距离过远,双边下垂,眼colobomata, metopic培土,和大脑异常(4]。最近,一群变异和表型的描述频谱发表在42例BRWS [5]。虽然有明显的表型变化在这个群体中,没有一个病人表现出神经退化或肌张力障碍、功能到目前为止只与p。Arg183Trp致病变种。同时,我们的病人没有任何变形特性与BRWS有关。

5。结论

之前报道的双胞胎与相同的p。Arg183Trp突变为患者中线面部缺陷和骨骼异常;但是我们的病人并没有显示这些特征的表型。三者之间的共同方面的表型患者包括发育迟缓、轻度智力障碍,医学上与一个特别严重的球组件耐火肌张力障碍,和听力损失。

韦斯是用于识别罕见的神经退行性疾病,没有完善的表型。我们报告一个病人,在港口已经发表新创的变体ACTB棘手的肌张力障碍,严重的发育迟缓、感音神经性听力损失,和大脑的变化对MRI重要hyperintensities尾状核和壳核。

的利益冲突

这个手稿的作者没有利益冲突声明。

作者的贡献

艾琳Conboy和菲利普·Vairo coauthorship同样对本文亦有贡献。

确认

作者要感谢病人和他的家人和所有的梅奥诊所的医学中心的团队。

引用

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