小说在TGFBR2致病变种证实了分子建模Loeys-Dietz综合征是一种罕见的原因

文摘

Loeys-Dietz综合征(像)是一种结缔组织疾病的特点是血管发现脑动脉瘤和/或解剖、胸或腹部动脉和骨骼的发现。我们报告一例小说致病变种TGFBR2和表型符合经典的摩门教。遗传学的渊源者是一个10岁的呈现与主动脉根部肿大诊所(Z成绩5 - 6),漏斗胸举,先天性挛缩的第二和第三位。分子检测TGFBR2被送到一个商业实验室,并演示了一个小说,可能致病变种外显子4 c。1061 t > C、p。(L354P)。分子建模显示当地蛋白质结构的改变,这种致病性变异的结果。这种致病性变异并没有像之前报道,从而扩展了这个条件的致病性变异谱。

1。背景

Loeys-Dietz综合征(像)是一种结缔组织疾病的特点是血管动脉瘤的结果和/或脑的解剖,胸,或腹部动脉和骨骼发现由漏斗胸异常,脊柱侧弯,细长指,hypermobile关节,先天性挛缩的位数,畸形足equinovarus [1,2]。此外,颅面发现包括距离过远,裂成两半的小舌,腭裂,颅缝早闭通常观察到病人受到像的影响。智慧通常是正常的,通常患者发展动脉动脉瘤动脉动脉瘤破裂带来的死亡发生在人生的第三个十年如果离开未确诊的2,3]。TGFBR1和TGFBR2致病性变异最初显示导致摩门教,随后的致病性变异中确定SMAD3,TGFB2, TGFB3。我们报告一例小说致病变种TGFBR2和表型符合摩门教4)和演示致病性影响下游蛋白质结构基于新颖的分子建模技术。

2。演讲

遗传学的渊源者是一个10岁的呈现与主动脉根部肿大诊所(Z分5 - 6),漏斗胸举,先天性挛缩的第二和第三位。他的儿科医生最初提到他当地的心脏病专家怀疑结缔组织疾病。他出生在一个19岁的G2P2 31岁的母亲和父亲。出生体重和长度是正常的;然而,他指出挛缩的第二和第三位。其他病史包括轻度限制性肺疾病,被认为是次要他举术中度重度漏斗胸。他的发展是正常的,他是在主流教育。一个三代同堂的家庭背景没有透露任何血缘关系。父母双方都不受影响。体检证明头围的50厘米(50百分位),身高150以上(84),重量33.2公斤(第42百分位),156厘米的臂展,臂展/高比率1.04,上,下段比率为0.923。 He was normocephalic and hyperteloric (inner canthal distance 4 cm, >97th percentile; outer canthal distance 10 cm, >97th percentile; interpupillary distance 6.5 cm, >97th percentile). He had nasal asymmetry and a bifid uvula. There were marked pectus excavatum, mild scoliosis, shoulder hyperextensibility, negative wrist and thumb sign, no arachnodactyly, pes planus, and thin translucent skin over anterior chest and arms with evidence of easy bruising. Echocardiogram demonstrated normal valves with a severely dilated aortic root between 5-6Z分数。他被规定洛沙坦1毫克/公斤/天由心脏病。

包括分子基因测试面板TGFBR1、TGFBR2 SMAD3,TGFB2, TGFB3使用标准执行技术通过CLIA /帽认证商业实验室,并演示了一个小说可能致病变种TGFBR2外显子4,用c。1061 t > C、p。(L354P)。DNA的变异是一个高度保守的区域(13/13的物种)。这种变化发生在serine-threonine激酶结构域的蛋白质。父母在同一实验室测试显示这是一个新创的变化。

额外的发现包括限制性肺肺功能测试确认缺陷,可能与漏斗胸畸形,不可逆的支气管扩张药,让他跟着肺学。一个眼科检查没有发现任何证据表明近视或半脱位。MRI和MRA头骨盆进行演示脑中风的颈内动脉和左椎动脉,曲折的船只在胸部,特别是血管因主动脉弓,高档狭窄的起源右颈总动脉和右锁骨下动脉和左颈总动脉近端,标志着胸畸形(哈勒指数13.4)导致右心房的压缩和左倾趋势的心,最后一个温和的曲折的左肾动脉。我们的病人中的临床特征符合摩门教的诊断。

有趣的是,过敏诊所病人随访的特发性荨麻疹的历史。病人被放在西替利嗪和他解决症状。TGFBR致病性变异的出现提升了变应性疾病的易感性(包括哮喘、湿疹和过敏性鼻炎)摩门教的因为他们的作用,指导患者粘膜抗原免疫反应(5]。2013年的一项研究表明,洛沙坦可以修改治疗过敏性疾病的病人通过减少过度TGFB信号在淋巴细胞(5]。

3所示。分子建模

我们开发了一个同源模型TGFBR2激酶结构域基于实验解决激活素受体活动花絮(参见图的结构1)使用可用的结构信息对这个家庭的其他成员的丝氨酸/苏氨酸激酶。拉马钱德兰情节发现96.5%的残留在允许的地区,反映出高质量的模型。随后,我们开发了一个模型在硅片网站定向诱变L354P变体。这些模型的能量最小化,加热到室温,经历了短暂的分子动力学模拟。

进行了分子动力学(MD)模拟为我们使用CHARMm所有原子力场(WT和L354P模型6)和2 fs时间步。军事隐含的环境模型,实现发现工作室(7),使用了80年介电常数和pH值为7.4。每个模型使用最大能量最小化5000步像样的其次是5000步的共轭梯度和动摇8)程序。每个系统是独立加热到300 K和平衡,紧随其后的是一代10 ns模拟生产。分析在R编程语言9],利用bio3d [102.2.4)包版本。分子可视化生成使用发现工作室和PyMol [11]。

这些模拟显示地方二级结构损失L354P以及产生的分子变化的灵活性。蛋白质分子的示意图表示模型如图1。L354P变种引入了一个扭结在螺旋E,二级结构特征位于下面的地板ATP结合位点。我们认为L354P致病变种可能改变蛋白质的动力学或分子的灵活性,从而影响其他重点功能区域内的蛋白质。

4所示。讨论

摩门教是一种儿童发病结缔组织疾病的特点是独特的血管,异常,和分子异常。致病性变异在所有5基因导致摩门教,TGFBR1、TGFBR2 TGFB2、TGFB3 SMAD3导致野生型蛋白的功能产品的损失。这部小说在我们的病人致病变种鉴定位于细胞内serine-threonine激酶结构域,这是多数致病变种被发现。发布数据显示,大多数致病变种在TGFBR2错义,只有少数已报告废话致病性变异。据报道之前,摩门教的表型结果由于过度活化和信号的TGF -生长因子(3,12]。分子的确认是非常必要的,因为它可以证实诊断疑似临床理由和另外重要的是识别潜在的分子突变等情况下的我们,因为它可能是有用的(1)通知管理,(2)确诊,(3)提供可操作的信息用于计划生育目的。此外,我们展示一种新的分子建模技术可以用于确定新发现的致病性变异。这种技术适用于许多不同的基因和蛋白质,而不是特定于TGFBR2。总之,我们描述一个病人和摩门教的一部小说TGFBR2致病变种,从没被作为摩门教的因果关系,从而扩大这个条件的突变谱。

缩写

像:	Loeys-Dietz综合症。

伦理批准

随后的过程都是按照道德标准的负责任的人体试验委员会(机构和国家)和1975年的赫尔辛基宣言,2000年修订的(5)。

同意

知情同意是获得所有患者被纳入研究。

相互竞争的利益

所有作者声明没有利益冲突。

作者的贡献

以上作者做出实质性贡献的概念或设计工作,或收购,分析,或数据的解释工作,起草工作,或者修改它至关重要的知识内容,最终版本发布,批准,同意负责所有方面的工作在确保相关问题的准确性或完整性的任何部分工作适当的调查和解决。

确认

资金是由中心提供个性化的医学,梅奥诊所,提供资金进行分子建模。

引用

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