案例报告遗传学
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案例报告遗传学/2017年/文章

病例报告|开放获取

体积 2017年 |文章的ID 1587610 | 13 页面 | https://doi.org/10.1155/2017/1587610

科斯特洛综合症和脐韧带在两个儿科患者横纹肌肉瘤:病例报告和文献之回顾

卡洛斯Sanchez-Montenegro,1,2 Alejandra Vilanova-Sanchez,2 Saturnino Barrena-Delfa,2 睚珥Tenorio,3,4 费尔南多Santos-Simarro,3,4 Sixto Garcia-Minaur,3,4 巴勃罗Lapunzina,3,4 和 莱奥波尔多Martinez-Martinez2

1小儿肿瘤外科科室,肿瘤学服务,Hematology-Oncology、医院Nacional de厄尔尼诺”博士。卡洛斯·萨恩斯Herrera”,散步结肠,1654 - 1000圣何塞,哥斯达黎加

2小儿手术,医院的肿瘤部分,部门拉巴斯大学散步de La Castellana 261年,28046年马德里,西班牙

3医学和分子遗传学研究所(INGEMM),学院Investigacion医院拉巴斯大学(IdiPAZ),散步de La Castellana 261年,28046年马德里,西班牙

4基于Centro de Investigacion en红德心血管Raras (CIBERER),皇家研究院祝您健康卡洛斯三世(ISCIII) Calle Sinesio Delgado 4, 28029年马德里,西班牙

学术编辑器:菲利普·d·销
收到了 2016年10月05
修改后的 2016年12月20日
接受 2016年12月28日
发表 2017年1月19日

文摘

科斯特洛综合征是由于杂合的新创protooncogene错义突变极品与肿瘤易感性,尤其是横纹肌肉瘤。我们报告两个小儿Costello综合症患者和脐韧带横纹肌肉瘤。在MEDLINE文献之回顾发表在英语使用搜索条件从1971年1月至2016年6月“Costello综合症”和“横纹肌肉瘤”执行,包括两个新的病例,我们描述。26科斯特洛综合征和横纹肌肉瘤患者记录的平均诊断年龄2年零8个月。最常见的腹部/骨盆肿瘤位置,包括四分的脐韧带。最常见的组织学亚型是胚胎性横纹肌肉瘤。总体存活率是43%。总共17横纹肌肉瘤在儿科患者中发生脐韧带记录的平均诊断年龄3年零4个月。总体存活率是69%。科斯特洛综合征是一种已知的不良疾病在儿童肿瘤,但他们的倾向恶性肿瘤意味着需要早期诊断提供一个新的视角和侵略性的医疗和手术治疗。

1。介绍

科斯特洛综合征(CS)(人类# 218040)是一种罕见的疾病,一种独特的产前表示,产后进食困难,未能茁壮成长,面部外形特征(粗特性、丰满的嘴唇和大嘴巴),心脏的异常(肥厚性心肌病、肺动脉瓣狭窄和快速性心律失常),皮肤和肌肉骨骼系统(柔软的皮肤,深层手掌和足底折痕,papillomata,稀疏或卷发,关节松弛,尺侧偏移的手腕和手指,和跟腱紧张),和肿瘤倾向,如横纹肌肉瘤(RMS),神经母细胞瘤,或膀胱移行细胞癌(1]。于1971年第一次描述了Costello,新西兰的儿科医生,基于其独特的表型(2- - - - - -4]。CS是由杂合的新创错义突变protooncogene哈维鼠肉瘤病毒致癌基因相同器官(hra)(染色体11 p15.5)。这些突变出现在患者CS的100%,但他们通常在80 - 90%确认由于不准确的临床诊断(4,5]。突变导致功能异常蛋白质产品和增加激活的有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)途径1]。最常见的肿瘤与CS RMS,主要包括腹部、骨盆,和/或泌尿生殖区域(6]。前两个CS病人与RMS被描述在1998年(7];在此日期之前这种综合症主要是良性肿瘤,特别是papillomata [3]。

我们报告两个孩子与CS和RMS的脐韧带(UL)。之前没有相关的肿瘤位置和CS描述到目前为止。

2。案例展示

2.1。案例1

这是一个4.4岁的女性。她是第三个孩子的健康无关的父母没有家族史的注意。怀孕与羊水过多复杂。病人从早产出生(33周),大(2840 gr)妊娠年龄。从一开始她喂养困难,要求鼻胃管喂养,后来胃造口术,在4个月的年龄。心脏病学的检查显示轻度肺动脉瓣狭窄。她被称为遗传学诊所评估岁6个月,因为失败的繁荣,张力减退和变形特性。检查她特性高度RASopathy暗示,但由于皮肤的结果(稀疏的头发,眉间的毛细血管畸形,大4×12厘米牛奶咖啡斑在右翼,和两个蓝痣右颞区和左腹股沟),很难区分之间的确定性CS和Cardiofaciocutaneous综合症。然而,极品突变分析演示了一个共同的频发突变(p.G12S),确认诊断CS的孩子7个月时(图1(一))。因为肿瘤高风险的发展与这个条件,密切的随访表明根据推荐肿瘤筛查协议(8,20.]。腹部超声扫描执行16个月显示31岁×32毫米paravesical固体盆腔质量,以最小intralesional多血管;没有他的液体或各项检验。卵巢(图没有任何关系1 (b))。磁共振成像(MRI)显示左paravesical肿瘤(3×5×2.7厘米)没有相关的各项检验,hypointense在t1序列,主要和hyperintense异构强度在t2加权序列。质量引起的压缩和位移(图右侧的膀胱1 (c))。肿瘤标记如下:beta-subunit人类绒毛膜促性腺激素(β人类绒毛膜促性腺)< 2梅/毫升(正常< 6.0)、甲胎蛋白(αFP) 2.9 ng / mL(正常< 8.0),癌胚抗原(CEA) 0.8 ng / mL(正常15.3 - 19.7 < 5.0),ca - UI /毫升(正常19.9 - 43.7 < 32.0),ca - UI /毫升(< 37.0),正常和神经元特异性烯醇酶(了无)27.86 ng / mL(正常0 - 16.0)。胸部计算机断层扫描(CT)和显像显示,没有证据的转移。骨髓活组织检查是正常的。Tru-Cut超声引导活检报告胚RMS的扩散指数ki - 67 60%,间叶细胞恶性细胞,肿瘤和短轴:波形蛋白(+),肌间线蛋白(焦+),MyoD1(焦+),CD99焦染色(+),S100蛋白(−)pancytokeratins AE1 / AE3 (−) synaptophysin(−)和CD99 (−)。她入学标准风险集团协议欧洲小儿软组织肉瘤研究小组(EpSSG) RMS 2005子群与3 D新辅助化疗周期。术前MRI显示轻微下降,肿瘤大小(3.2×3×2.5厘米)(数据1 (d)和1 (e))。在明确手术5厘米肿瘤相关的剩余的左脐动脉内侧UL(左),位于膀胱略向左,取代穹顶,被发现(图1 (f))。的完整切除肿瘤。没有观察到病态的淋巴结。最终病理报告显示一个胚RMS与化疗反应的迹象(成熟的现象在细胞质和核级肿瘤细胞性),以最大的细胞增殖指数ki - 67 5 - 10%,几乎所有的未分化的除了一个小区域;切除利润率为阴性肿瘤(1 - 4毫米的边缘径向手术部位边缘肿瘤细胞切除和UL 3厘米)。化疗是一直持续到完成25周和协作的放疗化疗完成后管理。在诊断后23个月的随访,没有残余肿瘤或复发已被确认。

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图1
患者1。(a)患者的身体特征的照片低点的耳朵,低睑裂,距离过远,广泛的鼻桥,厚嘴唇,和薄的头发。(b)腹部超音波显示存在固体paravesical取代左侧卵巢和膀胱没有渗入周围的结构。(c)最初的核磁共振显示hyperintense肿瘤主要异构强度在t2加权序列压缩膀胱。((d)和(e)) MRI在t1序列与轻微下降,左3个周期的化疗后paravesical椭圆形质量。(f)的图像显示肿瘤的存在源于左内侧UL。
2.2。案例2

这是一个5.4岁的女性。她是第一个也是唯一一个孩子的健康nonconsanguineous几个不起眼的家族史。怀孕是复杂与羊水过多和交付是早产(34周),具有高出生体重(2980克,+ 2.6 SD)。她承认的新生儿病房进行调查可疑畸形综合症和初始FGFR3分子遗传学检测软骨发育不全并没有发现突变。喂养困难,未能茁壮成长是说从一开始就需要营养干预和胃造口术喂养从10个月的年龄。她有一个与常规超声心动图心脏杂音。她还在MRI特异性的白质hyperintensities bronchomalacia和中枢神经系统。她被称为我们的临床遗传学临床评估岁4个月,鉴于她以前历史和临床结果CS被怀疑。hra Sanger测序检测常见的c。34G>A (p.G12S) mutation confirming the diagnosis of CS (Figure2(一个))。作为后续推荐的肿瘤筛查协议的一部分被安排在3岁她接受了腹部超音波显示管形象贯穿理论的脐动脉,右边大口径为5.6 mm,内无多普勒流(图和相关的回声2 (b))。两次超声波检查没有任何异常。新腹部超声9个月后报道multilobulated呈固体肿瘤的存在(5.3×2.8厘米)在中线向右扩展supravesical地区明显hypervascularization和颅延伸到附近的腹壁(数字2 (c)和2 (d))。MRI显示一个坚实的腹部肿瘤(6×5.5×3厘米)组成的结节UL地区群众分组的内侧脐折叠与参与整个髂血管增厚区域(图2 (e))。没有观察到的区域转移性疾病。肿瘤标记如下:αFP < 1.3 ng / mL,东航5.3 ng / mL, UI和ca - 19.9 /毫升。没有观察到肺转移胸CT扫描和骨髓活组织检查是正常的。她接受了一个完整的肿瘤切除(图2 (f))。质量位于右边内侧UL(从插入到右髂动脉脐)。病理报告显示梭形细胞RMS与微观积极利润率2提交样品(8.5×5×3厘米,3.5×1.5×1厘米)和恶性肿瘤切除淋巴结是消极的。肿瘤是由梭形细胞组成,形成交叉束不同程度有关,与长椭圆形的细胞核,水泡和粗染色质构型。肿瘤结节性增长模式,明显与microcystic黏液样间质肿瘤坏死病灶变性和5%;没有lymphovascular入侵,最大扩散指数Ki67的30%;肌肉特定的肌动蛋白(+),肌间线蛋白(+),WT1(+细胞质)MyoD1(+核)和CD99 (−)。两周后手术,标准风险集团协议EpSSG RMS 2005 B组(I期)化疗开始,包括异环磷酰胺、长春新碱、和放线菌素d在诊断后18个月的随访,没有残余肿瘤或复发已被确认。

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图2
病人2。(a)的物理特性的照片患者突出的前额,低点的耳朵,低睑裂,距离过远,广泛的鼻桥,厚嘴唇,略微前倾的鼻孔。(b)最初的腹部超音波显示的管状图像口径5.6毫米扩展的理论对脐动脉的位置。((c)和(d))后续腹部超声在中线显示multilobulated性实体瘤与hypervascularization,从邻近的腹壁向右supravesical地区。(e) MRI onT2-weighted序列证实存在多个与分组的结节性质量增厚的内侧脐折叠,对4毫米近端脐和8毫米髂血管旁paravesical地区部分。(f)的图像显示肿瘤的存在源于正确的内侧UL。

3所示。方法

我们描述两个新病例RMS和CS,根据医疗记录的患者诊断和治疗遗传学和分子医学研究所的儿科Hematology-Oncology部门和儿科手术,拉巴斯大学医院(马德里,西班牙)。在MEDLINE文献之回顾发表在英语使用搜索条件从1971年1月至2016年6月CS和RMS完成;也引用包含在这些文章,即使他们没有在MEDLINE索引进行了分析。回顾从1933年1月到2016年6月的UL RMS儿科病例报道,包括搜索条件UL、RMS,脐尿管,和脐动脉进行。

4所示。结果

在所有情况下分析和回顾(相同病例在多个出版物是算一次),有可能记录26患者CS和RMS(表1)[5- - - - - -25),包括所述2例。诊断的平均年龄是2年零8个月(范围:6 months-7年)。这是常见的女性略多于男性(1.2:1)。最常见的位置是腹部/骨盆(10/20),其中包括4 10的UL。最常见的组织学类型是胚RMS (14/19)。7的9个患者死亡和组织学报告显示胚胎RMS。最常见的遇到极品突变与RMS是p。g12 (7/12)。只有4人死亡记录患者的变化在密码子12(2患者g12 1病人G12A, 1病人G12C)。化疗应用不同协议的基础上的国家他们诊断(表2)[5- - - - - -10,12- - - - - -14,16- - - - - -25]。总体存活率为43% (9/21)。死亡率在12 21人;在9个与肿瘤相关的;在三个与手术有关。
PT数量 作者 一年 国家 性 诊断年龄(年/月) 症状 位置 组织学 突变AAC (NS) 治疗 结果
1 克尔et al。7,8] 1998年 英格兰 F 2 y 4米 呕吐
便秘		 腹膜后:市长左腰大肌肌肉 胚 g12 (34 g > (9] 年代,本 复发,7岁患肿瘤
2 克尔et al。7,8] 1998年 英格兰 F 3 y 2米 腹部肿块 骨盆:脐尿管(中位数UL)附着到膀胱 胚 G12A (35 g > C) (5] 年代,本 组织学显示延长手术部位边缘肿瘤细胞切除
死亡5岁(5,9]
3 法因戈尔德(8,10] 1999年 美国 米 6米 肿瘤 右脚 肺泡 NDF 年代,本 20岁患肿瘤(11]
4 Bisogno et al。8,9,12] 1999年 意大利 米 1 y 8米 便秘
腹部疼痛		 下腹部、骨盆:腹部 胚 NDF 年代,本 只有活组织检查
2岁和3个月死亡
5 Sigaudy et al。8,13] 2000年 法国 米 6 y NDF 腹股沟/阴囊 胚 NDF NDF NDF
6 Gripp et al。8,14,15] 2002年 美国 米 5 y 6米 腹部疼痛 骨盆:肺转移 胚 NDF 年代,本 复发后死亡(14]
7 Gripp et al。8] 2002年 美国 F 3 y 7米 腹部疼痛
呕吐		 上腹部:质量将腹腔的肠系膜上动脉。单肺结节 多晶的 NDF 十、 4岁去世
8 Gripp et al。8] 2002年 美国 F 2 y 6米 腹部肿块 骨盆:膀胱 胚 NDF 本,RT,年代 7岁死于可能出现的RMS /纤维肉瘤[16]
9 Gripp et al。8] 2002年 美国 NDF 7米 会阴增长 会阴 胚 NDF 本,RT,年代 2岁患肿瘤
10 Gripp et al。8] 2002年 美国 NDF 1 y 11米 突出 离开轨道 未知的 NDF 年代,RT 4岁患肿瘤
11 Kawame et al。17] 2003年 日本 F 1 y 4米 腹部肿块 骨盆 梭形细胞 NDF 年代,本 7岁患肿瘤
12 克尔et al。18] 2003年 英国 米 2 y 2米 大骨盆质量 Retrovesicular质量超声 胚 NDF 十、 岁去世2年零4个月
13 奥尼尔et al。19] 2004年 美国 F 3 y 右侧cervicofacial质量 Parameningeal颞颥骨下的窝:对periparotid咀嚼物空间区域 肺泡 NDF ChT S RT 临床组3 T2b N0阶段3
死于手术
14 Gripp [20.] 2005年 美国 F 3 y 2米 面部质量 对颞颥骨下的窝 混合肺泡和胚 NDF ,年代 死在手术过程中由室性心动过速跟着快速心律的损失
15 青木et al。21,22] 2005年 日本 F 7 y 2米 NDF NDF NDF g12 (34 g >) NDF NDF
16 Gripp et al。9] 2006年 美国 米 2 y NDF NDF NDF g12 (34 g >) NDF 患肿瘤11岁
17 克尔et al。5] 2006年 英国 NDF 7米 NDF 转移性前列腺引起的 胚(23] G12C (34 g > T) NDF 岁7个月去世
18 克尔et al。5] 2006年 英国 NDF NDF NDF NDF NDF g12 (34 g >) NDF 7岁去世
19 克尔et al。5] 2006年 英国 NDF NDF NDF NDF NDF G12A (35 g > C) NDF NDF
20. Lo et al。23] 2008年 英国 米 2 y 3米 呼吸功能恶化 对肺 NDF g12 (34 g >) 年代 几周之后,手术死亡
21 艾哈迈迪和哈雷6] 2010年 美国 米 2 y 增加工作的呼吸 鼻咽 胚 NDF 年代,RT 临床小组活动花絮(T1N0M0)
3岁患肿瘤
22 安倍et al。22] 2012年 日本 NDF NDF NDF NDF NDF NDF NDF 死
23 Menke et al。24,25] 2015年 德国 F 3 y 腹部肿块 降低前腹部,高于尿 (由位置urachus-median UL) 胚 G12C (34 g > T) 年代,本 R1切除(边际肿瘤残留)。6岁患肿瘤
24 Kratz et al。25] 2015年 德国 米 1 y NDF NDF 胚 g12 (34 g >) NDF NDF
25 Sanchez-Montenegro et al。(本报告) 2017年 西班牙 F 2 y 4米 无症状的 左内侧UL 胚 G12A (35 g > C) ChT S RT 岁患肿瘤4年零4个月
26 Sanchez-Montenegro et al。(本报告) 2017年 西班牙 F 3 y 10米 无症状的 右内侧UL 梭形细胞 g12 (34 g >) 年代,本 患肿瘤的年龄5年零4个月
AAC、氨基酸变化;十、化疗;F,女;米,男;NDF,没有数据;NS,核苷酸替换;PT,病人;RT,放射治疗;年代,手术;UL、脐韧带。 个人通信作者。
表1
科斯特洛综合征和横纹肌肉瘤患者的特征。
PT数量 化疗协议
1 最初用录像机、ACD和CTX。后减积继续ChT使用ifo,录像机,澳洲牧牛犬。第二次课程后,当她发达ifo诱发脑病,她改变了回脉冲录像机,ACD和CTX每3周9课程(7]
2 最初ifo, ACD和录像机。4课程后,CTX代替ifo因为出血性膀胱炎。Tx适度复杂的反复发作的严重腹泻和发热性中性粒细胞减少医院要求重新接纳。Tx竣工后六课程、(7]
3 Tx由膝盖以下截肢和本(强力霉素,ACD、录像机和CTX) (10]
4 根据意大利Tx实施小儿软组织肉瘤的协议。三门课程,包括录像机(0.025毫克/公斤第一天),ifo(50毫克/公斤天1和2),和交替ACD(0.025毫克/公斤第一天)和阿霉素(0.7毫克/公斤第一天)。退化症状,CT扫描显示减少肿瘤体积超过三分之二。3更多的课程后,病人有腹痛。重复腹部CT扫描显示盆腔质量的增加。尽管政府的不同ChT CBDCA(11毫克/公斤第一天)和VP-16 3剂量(3毫克/公斤),肿瘤继续生长,孩子死后7个月的诊断RMS (12]
5 NDF [13]
6 第一周期、录像机、ACD、CTX topotecan减少了肿瘤大小(16]。肿瘤手术切除后第一本(8]。减积年代是必需的,因为快速增长和肿瘤坏死。协议是继续和被认为是足够成功的拒绝rt,一个月后完成的第一个协议,肿瘤复发需要第二轮、伊立替康和强力霉素。后者药物管理大约1星期在他死之前,在此期间他有心动过速(心率180 - 20 bpm) [14]
7 肿瘤没有回应及她去世后不久,她4岁生日(8]
8 Tx的年代,本契约和RT,一直持续到3.5岁(8]
9 - 10 NDF [8]
11 PT后广义tonic-clonic发作在她Tx RMS (17]
12 尽管广泛,肿瘤进展迅速,PT死了2个月后(18]
13 感应ChT与录像机的最初12周的课程开始,ACD和CTX基于中间风险协议D9803的齿轮19]
14 本没有导致肿瘤收缩;因此,手术切除了(20.]
第15 - 22 NDF [5,6,9,21- - - - - -23]
23 根据本合作协议软组织肉瘤(水煤浆- 2002 P)由PT(耐受性良好24]
24 NDF [25]
25 ChT标准风险组协议EpSSG RMS 2005群D、3术前ifo周期(2剂量100毫克/公斤),录像机(0.05毫克/公斤),和ACD(0.05毫克/公斤)
26 (术后15天)、本标准风险集团协议EpSSG RMS 2005组B (I期),周期的ifo(2剂量的3 g / m2/ d)、录像机(1.5毫克/ m2)和ACD(1.5毫克/ m2),开始
ACD、放线菌素D;CBDCA,卡铂;十、化疗;齿轮,儿童肿瘤协会;CTX,环磷酰胺;CT断层;水煤浆、合作Weichteilsarkom研究(合作软组织肉瘤的研究);阿霉素、阿霉素;EpSSG,欧洲小儿软组织肉瘤研究小组;ifo,异环磷酰胺; NDF, no data found; PT, patient; RMS, rhabdomyosarcoma; RT, radiotherapy; S, surgery; Tx, treatment; VCR, vincristine; VP-16, etoposide.
表2
化疗科斯特洛综合症患者和横纹肌肉瘤。

同样,UL RMS的报告病例总数在儿科患者,在脐动脉(内侧UL)或淹没在脐尿管(中位UL),包括这两个新病例(表173)[5,7- - - - - -9,24- - - - - -31日]。诊断的平均年龄是3年零4个月(范围:4 months-6年)。这是常见的女性略多于男性(1.4:1)。最常见的位置是脐尿管(15/17)。最常见的组织学类型是胚RMS(12/15)和四分之一(3/12)的患者死于报道组织学显示胚胎RMS。化疗不同协议的基础上的国家他们诊断(表4)[7,24,26- - - - - -31日]。总体存活率为69%(11/16),总死亡率为31%(5/16),两年绝对生存率为69%(11/16),绝对和5年生存率为19% (3/16)。
PT数量 作者 一年 国家 性 诊断年龄(年/月) 症状 位置 尺寸(厘米) 组织学 国税局集团 治疗 结果
1 赎金(26,27] 1933年 美国 F 4米 脐下质量和扩展有点向右 脐尿管(UL)中位数:沿着从脐前壁连接膀胱的顶点 11.5 梭形细胞 我 SMAC, RT 最后检查检查(2年)没有复发的迹象
2 石川et al。28] 1985年 日本 F 1 y 4米 腹部肿块、腹痛、腹腔积血 脐尿管(UL)中位数:腹腔肿瘤破裂 拳头大小的 NDF 四世 SMAC NDF
3 Yokoyama et al。27,29日] 1997年 日本 米 2 y 情景下腹部疼痛 脐尿管(UL)中位数:extraperitoneal位于膀胱脐和顶点之间都坚持严格。双边内侧UL进入肿瘤。与少量的破裂传播肿瘤分散在肠系膜和道格拉斯袋 12 胚 四世 SMAI,本 在2年的随访未发现复发
克尔et al。7,8] 1998年 英格兰 F 3 y 2米 腹部肿块 膀胱脐尿管(UL)中位数,附着 NDF 胚 花絮 SMII,本 组织学显示延长手术部位边缘肿瘤细胞切除。
死亡5岁(5,9]
5 舒尔茨和奥利里
(27,30.]		 2001年 苏格兰 米 2 y NDF 脐尿管(UL)中位数 NDF 胚 NDF 年代,RT 26岁患肿瘤
6 费尔南德斯et al。27] 2007年 西班牙 F 6 y 棘手的便秘、恶心、腹部无痛的质量 脐尿管(中位UL),浸润膀胱圆顶的腹侧腹壁和固定 13.5 胚 Ib 中芯国际,本 在4年的随访,临床疾病的病人仍远和自由
Menke et al。24,25] 2015年 德国 F 3 y 腹部肿块 降低前腹部,高于膀胱&(脐尿管,中间UL位置) NDF 胚 花絮 SMII,本 R1切除(边际肿瘤残留)。6岁患肿瘤
8 Cheikhelard et al。31日] 2015年
Dx: 1983		 法国 F 5 y 5米 NDF 脐尿管(中位UL),腹膜转移和下腹的淋巴结 5 NDF 四世 SMAI,本 31个月去世后与复发诊断腹膜肝脏在11个月
9 Cheikhelard et al。31日] 2015年
Dx: 2003		 法国 F 3 y 3米 腹膜破裂,可怜的一般状态 脐尿管(UL)中位数,lumboaortic和外部髂淋巴结 10 肺泡 四世 ChT SMAI, RT 57个月去世后与复发诊断腹膜肝脏在30个月
10 Cheikhelard et al。31日] 2015年
Dx: 2005		 法国 F 2 y 6米 质量,一般状态差,排尿困难 脐尿管(UL)中位数 15 胚 三世 ChT SMII, RT 死了37个月后诊断腹膜复发在19个月
11 Cheikhelard et al。31日] 2015年
Dx: 2005		 法国 米 4 y 2米 质量,一般状态差,排尿困难 脐尿管(中位UL),腹膜转移和髂lumboaortic淋巴结 10 胚 四世 ChT SMII, RT 在82个月复发灶,随访100个月
12 Cheikhelard et al。31日] 2015年
Dx: 2005		 法国 米 5 y 3米 质量,一般状态差 脐尿管(中位UL),腹膜转移和肠系膜淋巴结 10.6 胚 四世 中芯国际,RT 肿瘤诊断95个月后免费
13 Cheikhelard et al。31日] 2015年
Dx: 2006		 法国 米 2 y 5米 质量,一般状态差,阻塞性肾机能不全 脐尿管(中位UL),腹膜骨转移和下腹的淋巴结 21 胚 四世 ChT SMII, RT 16个月后骨进展;诊断后死于18
14 Cheikhelard et al。31日] 2015年
Dx: 2010		 法国 米 4 y 5米 腹部疼痛 脐尿管(UL)中位数 7 胚 三世 中芯国际,本 在18个月后肿瘤自由自诊断
15 Cheikhelard et al。31日] 2015年
Dx: 2010		 法国 米 6 y 腹部疼痛 脐尿管(中位UL),腹膜转移 14 胚 四世 ChT SMAI, RT 45个月后肿瘤免费诊断
Sanchez-Montenegro et al。(本报告) 2017年
Dx: 2015		 西班牙 F 2 y 4米 无症状的 左内侧UL 5 胚 Ia ,中芯国际,RT 患肿瘤的年龄3年9个月
Sanchez-Montenegro et al。(本报告) 2017年
Dx: 2015		 西班牙 F 3 y 10米 无症状的 右内侧UL 8.5 梭形细胞 花絮 SMII,本 患肿瘤4岁和5个月
十、化疗;Dx,诊断;F,女;国税局、群际横纹肌肉瘤;米,男;NDF,没有数据;RT,放射治疗;年代,手术;SMAI手术宏观上不完整;SMAC,手术宏观上完成; SMIC, surgery microscopically complete; SMII, surgery microscopically incomplete; UL, umbilical ligament. 个人通信作者。 科斯特洛综合症患者。
表3
小儿脐韧带横纹肌肉瘤患者的特征。
PT数量 化疗协议
1 - 2 没有本26,28]
3 建立最终的诊断后,他被处理相结合,包括录像机、ACD和CTX [29日]
最初ifo, ACD和录像机。4课程后,CTX代替ifo因为出血性膀胱炎。Tx适度复杂的反复发作的严重腹泻和发热性中性粒细胞减少医院要求重新接纳。Tx竣工后六课程、(7]
5 NDF [30.]
6 PT开始感应ChT 2周后美国感应方案包括9 IVA周期(ifo、录像机和ACD)以最少的系统性并发症均耐受良好(Tx 953的MMT 95然而协议RMS) (27]
根据本合作协议软组织肉瘤(水煤浆- 2002 P)由PT(耐受性良好24]
8 辅助ChT ifo 10个周期,录像机,ACD (31日]
9 辅助ChT ifo 6周期,录像机,和VP-16 9周期的录像机,ACD、CTX / ACD和CTX [31日]
10 新辅助ChT 6周期的ifo,录像机,和ACD和辅助ChT 3周期ifo,录像机,ACD (31日]
11 新辅助ChT CTX 1周期,录像机,和PRED 2周期ifo,录像机,和ACD和4周期ifo,录像机,ACD、强力霉素和辅助ChT 3周期ifo,录像机,ACD (31日]
12 新辅助ChT CTX 1周期,录像机,和PRED 5周期的ifo,录像机,ACD、强力霉素和辅助ChT 2周期的ifo,录像机,ACD、强力霉素和1周期的ifo,录像机,ACD (31日]
13 新辅助2周期、录像机、ACD和CTX + 3周期ifo,录像机,ACD、强力霉素和辅助ChT 3周期ifo,录像机,ACD (31日]
14 新辅助ChT ifo 4周期,录像机,ACD、强力霉素和辅助ChT 5周期的ifo,录像机,ACD (31日]
15 新辅助ChT ifo 4周期,录像机,ACD、强力霉素、3周期ifo,录像机,ACD和辅助ChT ifo 1周期,录像机,ACD、1周期的ifo,录像机(31日]
ChT标准风险组协议EpSSG RMS 2005群D、3术前ifo周期(2剂量100毫克/公斤),录像机(0.05毫克/公斤)和ACD(0.05毫克/公斤)
(术后15天)、本标准风险集团协议EpSSG RMS 2005组B (I期),周期的ifo(2剂量的3 g / m2/ d)、录像机(1.5毫克/ m2)和ACD(1.5毫克/ m2)发起
ACD、放线菌素D;十、化疗;CTX,环磷酰胺;水煤浆、合作Weichteilsarkom研究(合作软组织肉瘤的研究);阿霉素、阿霉素;EpSSG,欧洲小儿软组织肉瘤研究小组;ifo,异环磷酰胺;MMT,恶性间质肿瘤;NDF,没有数据;PRED强的松; PT, patient; RMS, rhabdomyosarcoma; S, surgery; SIOP, Société Internationale D’Oncologie Pédiatrique (International Society of Pediatric Oncology); Tx, treatment; VCR, vincristine; VP-16, etoposide. 科斯特洛综合症患者。
表4
小儿脐韧带横纹肌肉瘤患者的化疗。

5。讨论

CS的患病率估计1:在日本和至少1290000人1:500000年在英国;发病率估计是1:60000 - 1000004,22]。整个肿瘤发病率大约是10 - 15%确定个人的一生极品突变(1,4,9),RMS会计在大约60%的肿瘤1]。根据目前已知的300例CS (4),我们发现患者的RMS CS的发生率8.7%。

CS是第一个障碍与在Ras的种系突变的家庭guanosine-5′三磷酸(三磷酸鸟苷)筹21]。极品有6个外显子;五个外显子编码189个氨基酸的蛋白质分子量的21 kDa [4]。错义突变在密码子12和13是在既定的活跃GTP-bound构象和激活下游效应器如MAPK、磷脂酰肌醇3-kinases (PI3K)和文化、鸟嘌呤核苷酸分解刺激器(RalGDS) [16,21),在控制细胞增殖和分化的信号通路9]。

多数患者CS 34 g >过渡在密码子12 (80%)(4,16]。预计将超过95%的突变导致替换位置12或13岁的甘氨酸的蛋白质产品(1]。所有恶性肿瘤患者有12密码子突变(尤其是G12A病人4/7)(5,21]。罕见的G12V突变与更为严重,早期的致命的表型;有些病人死于呼吸窘迫、肥厚性心肌病或恶性心动过速被诊断出身患CS (1]。据我们所知,没有任何个人G13C已经开发了一个恶性肿瘤(4,32]。

RMS是婴儿期最常见的软组织肉瘤。其发病率在4和7例每100万名15岁以下儿童年8,12]。2到5岁之间的年龄峰值有轻微男性优势1.2 (-1.4/1)。这些肿瘤可能出现在身体的任何地方,不到20%位于骨盆12]。大多数RMS肿瘤起源于头部和颈部区域,尿道,四肢(33]。最常见的组织学类型> 50%是胚,紧随其后的是肺泡在20 - 30%。多形性RMS是罕见的(1%)和不良预后[8]。肺泡RMS的特点是易位t (2; 13) (q35; q14)在70%的病例和变体易位t (1; 13) (p36; q14)在一个更小的比例的情况下。证据积累,肺泡RMS和胚RMS是两个不同的障碍:在肺泡RMS可能源自原始的未提交的中胚层细胞,胚胎RMS可能源自分化成肌细胞。Ras蛋白特异性鸟嘌呤nucleotide-releasing因子1 (RasGRF1)肺泡RMS发病机理中起着重要的作用。然而这些有趣的概念需要更多的证据(33]。

脐尾起源于共同的韧带,分为了脐动脉(内侧UL)和脐尿管(UL)中位数。脐尿管不同从3 - 10厘米长,直径8 - 10毫米。这是一个三层的管状结构,最里面的一层内衬变移上皮在70%的情况下,30%的柱状上皮。最外层结构周围的结缔组织和肌肉层连续性与逼尿肌肌肉。沿其路径从膀胱脐,横向之间的脐尿管的谎言中包含的腹膜壁层筋膜和锥体,retropubic, perivesical preperitoneal空间区划umbilicovesical筋膜,脐内侧韧带和膀胱。偶尔,脐尿管可能与一个或两个合并了脐动脉(内侧UL),而且可能有轻微偏差向右或向左的中线34]。产生的脐尿管是一个发育残余尿囊渠道的闭塞,这高度膀胱圆顶脐(31日]。

脐尿管恶性肿瘤极为罕见,代表不到0.5%的膀胱癌和所有肿瘤的0.01%。他们可能出现的任何部分脐尿管,通常发现在成年人和男性(60 - 70%)。尽管肉瘤只占8%,他们是最常见的脐尿管肿瘤的报道比20岁年轻患者(67%)(27]。预后不良成人和小儿脐尿管恶性肿瘤是一种常见的特性与50%到60%的5年生存率。相比之下,据报道,在盆腔RMS生存5年风平浪静是51%左右31日]。

这懒惰和相当大的脐尿管肿瘤主要是揭示了一个简单的进步质量没有prodromic泌尿症状。诊断可以解释的延迟很长的无症状肿瘤的进展preperitoneal位置,它允许一个重要的地方蔓延之前诊断。即使在患者没有肿瘤破裂,腹膜参与似乎脐尿管RMS的预后的关键。系统的细胞学诊断可以更准确评价腹膜扩展为了避免understaging和调整辅助治疗(局部区域31日]。

以前,只有12个患者RMS的脐尿管(UL)中值的孩子没有CS已报告在英语文学(表3)。到2011年,有29例报告病例的癌症患者CS: 19 RMS(平均年龄为2.3岁;9胚1肺泡1混合组织学,1多形性,1梭形细胞类型,和6非保密),5神经母细胞瘤,4膀胱癌,1纤维肉瘤(35]。

杂合性丢失11 p15.5与CS表明RMS从个人损失的野生型等位基因是第二个在肿瘤发展(6,16,36]。而极品突变在零星的恶性肿瘤在普通人群中存在只在肿瘤细胞内,在CS相同的变异存在于个人的每一个细胞,从而为肿瘤易感性(会计1rhabdomyosarcogenesis[],暗示另一种机制16]。此外,一个患者CS和单性生殖的三倍体由于突变的三倍极品基因也被报道。RMS通常显示11 p15.5地区的杂合性丢失,因为父亲的单亲的二体性,和大约28%的病例海港经济增长的突变基因信号通路。报道的单性生殖的二体性优先极品突变,后者是杂合的,因此必须发生后发展的单性生殖的二体性(24]。功能分析也显示CS-causing突变hra蛋白质导致人类oncogene-induced衰老成纤维细胞(37]。PI3K-protein-kinase B的重要作用(AKT)信号在Ras-mediated转换和肿瘤发生中突出了本构AKT激活RMS细胞系和临床样本。因此,长期PI3K-AKT信号也可能涉及软组织肉瘤患者CS的发展(38]。

只有四11名患者被诊断出患有CS RMS诊断前,5例CS RMS后被诊断,在剩下的2个订单是未知的20.]。2003年,三个未公开的情况下儿童RMS的CS是已知的通过国际CS支持小组(18),因此,患者有可能underdiagnosis RMS CS。

筛选协议提出了由超声检查腹部和骨盆每3 - 6个月,直到8 - 10岁RMS和腹部神经母细胞瘤、尿儿茶酚胺代谢物分析每6 - 12个月到5岁神经母细胞瘤,验尿,血尿每年10岁后膀胱癌。CS的前诊断的先决条件实现肿瘤筛查协议(8]。建议基于假定快速倍增时间RMS的腹部超声筛查RMS应该在类似间隔每四个月,直到有力的证据建议否则[39]。神经母细胞瘤筛查不再推荐,因为许多CS病人没有可识别的肿瘤显示高尿儿茶酚胺代谢产物;看来,这个病人组中海拔高于正常极限,定义为2个标准差(SD)高于平均年龄,更有可能是一个变量,而不是神经母细胞瘤的标志(1,40]。法国监控协议提出了测定尿中儿茶酚胺及其代谢产物每六个月到5岁和超声波abdominopelvic每六个月,直到结束的青春期,寻求血尿试纸从6个月到10岁(41]。协议在我们医院患者CS包括腹部和盆腔超声3次在童年生命的第一年,每6个月直到10岁(42]。我们相信,最好的选择就是执行一个骨盆腹部超声在生命的前八年每3个月,然后根据医学标准控制。这是更加必要的UL RMS因为患者诊断通常是在晚期完成与一个贫穷的生存。可能与密切监测早期诊断后将检测初始阶段的肿瘤在之前没有描述的位置。

头部和颈部MRI扫描可以执行的频率更低。耳朵检查和tympanometry每4到6个月检测中耳积液,从而提高鼻咽癌质量的怀疑,也推荐(6]。

患者CS RMS的结果相比,没有综合症,患者的5年生存率65%到70% (19];但根据本文可能比一般人更糟。发现肿瘤死因的五个(22%)患者CS (4,15),但在我们的研究中与RMS相关的死亡率是43%。因为RMS的长期生存是基于肿瘤的组织学和疾病严重程度的诊断,早期诊断可能改变治疗方案,改善预后。这可能是特别重要的在患者CS,经常是医学上脆弱的20.]。

Ras / MAPK通路是一个有吸引力的目标,利用小分子治疗癌症的疗法,特别是抑制途径。Ras途径代理,如批抑制剂(tipifarnib和lonafarnib),防止Ras的转译后的修改,正在接受癌症治疗和可能的治疗使用症状在这个通路,特别是CS。此外,b - raf protooncogene丝氨酸/苏氨酸激酶(BRAF)和有丝分裂原/细胞外signal-regulated激酶抑制剂(MEK)提供相同的潜在的可能的治疗CS。因为Ras / MAPK通路在癌症治疗的目标抑制,有许多小分子疗法的开发或正在临床试验,有一些已经得到FDA的批准43]。

6。结论

CS是肿瘤综合症鲜为人知,但他们倾向恶性肿瘤包括UL RMS意味着需要早期诊断提供一个新的视角和侵略性的医疗和手术治疗。

从新的两个人参与者获得知情同意是包括在研究和正确记录了父母的批准使用病人的图像和补充研究。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

特别感谢将以色列费尔南德斯皮内,医学博士,Assistant Member and Surgery Fellowship Program Director, St. Jude Children’s Research Hospital (Memphis, TN), for the recommendations and corrections to the manuscript.

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