安琪儿样综合征：遗传的诊断方法有说明性的案例

摘要

在15q11-13压印区域后生异常和UBE3A突变是分子证实安琪儿综合征的两大机制。然而，临床诊断安琪儿综合征剩余试验阴性的10％。随着基因技术，如阵列比较基因组杂交技术和下一代测序方法的进步，人们发现，这些试验阴性的一些患者安琪儿样综合征其实有其他诊断。准确的分子诊断是最重要的遗传咨询和后续管理。尽管安琪儿之间重叠的表型安琪儿样综合征，有可能区分它们在临床上有些细微的，但特色鲜明。在临床医生诊断过程中，将提供重要的线索。

1.介绍

自1965年Angelman博士首次描述Angelman综合征(AS)以来[1]，有在其临床特征和分子遗传机制的理解有很大的进步。AS的特征在于独特的面部完形，发育迟缓，不存在语音，步态共济失调，癫痫发作，和笑声的发作[2]。报告发病率约为1/12000〜1 / 20,000 [3，4没有种族偏见。AS的诊断取决于临床标准和分子和/或细胞遗传学检测的结合。AS临床诊断的共识准则已于2006年提出[五]，其中包括一个核心和相关特性的列表。但AS的临床表现具有高度异质性，可能与其他疾病重叠。通过对15q11-13印迹区域的甲基化研究，可以鉴定出75-80%的AS，包括母系缺失、父系单亲二染色体(UPD)和印迹中心缺陷。进一步的分析UBE3A基因将进一步确认10％的病例。然而，仍然有临床诊断为5-10％，将呈现“试验阴性”。随着医学的基因组技术的进步状阵列比较基因组杂交（阵列CGH）和下一代测序，现在已知的是，这些“测试阴性”的一些患者安格尔曼样综合征实际上有替代遗传诊断[6-8这对咨询和管理很重要。

在这次审查中，我们使用4个典型案例提供的概述一些安琪儿样综合征，并强调他们与AS的区别，以便提供一些指导的诊断检查医生，当他们遇到这样的患者在他们的做法。

2.用于说明的案例

2.1。案例1

一个6个月大的女孩因为发育迟缓被转到基因诊所。她是非亲中国夫妇的第二个孩子，足月出生，出生体重3.83公斤。围生史无明显差异。她在3个月大时被发现有小头畸形(头围<3百分位，体重和身高在75百分位)和肌张力减退。代谢筛查、肌肉酶和脑计算机断层扫描等检查均正常。6个月时体格检查显示小头畸形，枕部扁平，右发散斜视，肌张力减退。当时还不能确定症状诊断，并定期在遗传诊所随访。她从2岁起就患有癫痫，并且发育评估严重滞后。脑电图显示非特异性背景慢化，但无癫痫样异常。脑核磁共振显示胼胝体轻度变薄，无严重结构缺损。 There was no developmental regression, but she developed stereotypical hand movements (Figure1），磨牙，和笑声偶尔爆发。基于颅面功能，如小头畸形，扁平枕部，发散斜视，特性刻板手部运动，并且突出笑声，安格尔曼/ Rett综合症被怀疑。然而，遗传调查，包括甲基化特异性多重连接依赖性探针扩增（MS-MLPA）为AS，UBE3A基因，MECP2基因、阵列CGH研究均为阴性。基于MRI表现和小头畸形的早期发病，FOXG1相关疾病被怀疑。FOXG1基因检测发现一种新移码致病突变FOXG1 NM_005249.3}：C [396_397ins26]; [=];FOXG1 ((Gly133 NP_005240.3}: p。[=]证实了…的诊断FOXG1Rett综合症相关的先天性变异。

2.2。Case  2

一个10个月大的女孩被称为遗传门诊全球延迟。She was the first child of nonconsanguineous Chinese couple, born at 38-week gestation with birth weight of 3.24 kg. Mother had gestational diabetes mellitus that required insulin therapy. She had mild grade bilateral hearing impairment and left divergent squint diagnosed at birth. On follow-up, she was noted to have microbrachycephaly and global developmental delay (Figure1）。脑MRI，代谢筛查和阵列CGH均正常。她有刻板的洗手运动，因为她才1岁。有没有临床或电发作。基于颅面功能，如microbrachycephaly，广口，发散斜视和行为表现型，因为是最初怀疑，但甲基化研究UBE3A基因检测为阴性。随后，她在1岁和6个月大时出现磨牙症和发育衰退，失去了一些运动和社交技能。MECP2研究显示无义突变MECP2 NM_004992.3}: c。[808 c > T]; [=];MECP2 NP_004983.1}：P [（。[=]那证实了雷特综合征的诊断。

2.3。案例3

一个5岁的小女孩是基于面部畸形称为遗传门诊AS。She was the first child of nonconsanguineous Chinese couple, born at full term with birth weight of 2.9 kg. Perinatal history was unremarkable. She was noted to have dysmorphism and cardiac murmur during neonatal period. Echocardiogram showed patent ductus arteriosus and large secundum atrial septal defect. Total corrective operation was done at 1 year of age. Developmental assessment at 2 years of age showed severe grade developmental delay. Stereotypical hand movement, abnormal outburst of laughter, and ataxic gait were developed afterward. Brain MRI showed mild thinning of corpus callosum. Physical examination at genetic clinic showed head circumference at 3th percentile with body weight and body height at 10–25th percentile. There was facial dysmorphism, namely, hypertelorism, medial flared eyebrows, mild overhanging columella, pointed chin, and fleshy and uplifted earlobes (Figure1）。基于面部完形，莫厄特 - 威综合征，而不是怀疑。进行ZEB2基因研究。这表明从头致病移码突变ZEB2 NM_014795.2}: c。[3335 delactt]; [=]; p。ZEB2 (Tyr1112 NP_055610.1}: p。128] [=]。因此莫厄特 - 威综合征的诊断得到证实。

2.4。例4

一名2岁的女孩从发育儿科医生那里被转诊为发育迟缓与AS表型，即枕平和宽口。她是这对非近亲中国夫妇的第一个孩子，足月出生，出生体重2.9公斤。围生史无明显差异。她有低张力和喂养困难，在早期婴儿。1岁和6个月的评估显示，她有中度到严重的发育迟缓和自闭症特征。基线调查包括脑MRI和代谢筛查正常。没有癫痫发作、退行或常规的手部运动。然而，她偶尔也会反常地爆发出笑声。头部大小在10 - 25百分位正常。尽管她有AS的一些行为特征，但总体临床表现不典型(图)1）。因此阵列CGH进行，这表明从头ARR [HG18] 22q13.31q13.33（45,355,784-49,522,658）X1。That means that a terminal deletion in chromosome 22 at band q13.31 region with the size of 4.17 Mb included theSHANK3基因;因此，对Phelan-McDermid综合征的诊断得到了证实。

3.摘要和结论

母性遗传损失UBE3A基因在大脑中主要表达了AS的病理机制。只有90％的临床诊断为将具有可识别的分子缺陷。剩余的10％被标记为测试阴性安格尔曼样综合征。这些安琪儿样综合征实际上是独立的疾病实体是不作为的变化。然而，由于重叠的临床表型，它们的分化有时是具有挑战性的。在过去的十年中，出现了许多新的AS被发现和总结在表模仿疾病1[6-8]。对于那些AS模拟疾病的分子基础也可以分为两大类新兴的，即染色质重塑障碍和synaptopathies [6]。但仍有许多机制不确定，其临床表型与AS重叠。

AS的特性面部完形包括小头畸形，扁平枕部，发散斜视，广口，并广泛间隔的齿。考虑到表型的AS和安琪儿样综合征之间的重叠，临床分化是困难的。尽管如此，也有一些明显的特征，可以为临床诊断是有用的，指导进一步的基因检测。在情况1中，诊断为FOXG1Rett综合症相关的先天性变异。它最早文献报道，2011年[9]。核心临床特点FOXG1相关疾病包括早期发病产后小头畸形，严重的智力低下，肌张力低下，没有言语，运动障碍和胼胝体发育不良[10，11]。其他报告的MRI脑异常包括髓鞘延迟化和脑回简化[11]。在这种情况下，产后发病初期与胼胝体发育不全畸形在一起是暗示FOXG1相关疾病。癫痫病也很常见，但比较容易控制，相比CDKL5相关病症[11，另一种天使般的综合症。高电压慢波活动和间歇性高振幅节律性波活动等独特的脑电图模式偶尔将AS与其他天使样综合征区别开来[8]。

病例2诊断为Rett综合征MECP2突变。据好报道，雷特综合征和AS具有重叠的临床表现包括癫痫，睡眠障碍格局，不适当的笑声，共济失调[12]。然而，雷特症候群在出生后至少6个月的正常发育阶段出现发育退化是非常明显的。除非癫痫控制不良，否则AS的癫痫消退是不常见的。尽管有报道称AS具有特定的脑电图模式，但在Rett综合征中也存在特定的模式，如普遍背景减缓和/或枕部主导节律丧失，随着发育退化持续，theta和delta进一步减缓[12，13]。

在情况3中，诊断是莫厄特-威尔逊综合征由于在功能丧失ZEB2染色体2q22.3上的基因。与AS相似的特征包括中度至重度智力障碍、快乐倾向、癫痫和小头畸形[14]。然而，先天性结构异常，包括先天性巨结肠症，先天性心脏疾病和胼胝体发育不全莫厄特威尔逊综合征患者更为常见比为。最显着特征是，包括增宽，telecanthus，内侧扩口眉，具有中央凹陷抬升耳垂面部完形，悬垂鼻尖，低插入小柱，和前突[15]。这是众所周知的是，并非所有这些面部特征是早期的生活和诊断过程中存在的幼儿期间可能错过。

病例4的诊断为菲兰-麦克德米德综合征(PMS)。这是第一个被报道模仿AS的微缺失综合征[16，17]。共有的临床特征包括中度到重度的整体发育迟缓，语言障碍，低张力，以及在我们的案例中发生的新生儿喂养困难，但是轻度发育过度，手大，耳朵大，脚趾甲发育不良将是PMS的显著特征[17，18]。后颅窝脑畸形在PMS中也有很好的报道，但在AS中没有。本病例表明，许多微缺失/微重复综合征被伪装成天使样综合征，利用CGH阵列对其进行首次研究。

其临床特点是选择的安琪儿样综合征总结在表2。在天使样综合征的基因检测方面，应考虑基于遗传机制的两类疾病。这些包括微缺失/微重复综合征和单基因综合征。因此，经过甲基化研究和UBE3A基因分析，肝样综合征研究的第一道防线应是阵列CGH。如果阴性，应进行基于临床表型的单基因分析或下一代测序的靶向基因面板分析。所提出的天使样综合征的诊断算法如图所示2。

总之，天使样综合征并不少见。随着基因组检测技术的发展，许多新发疾病已被鉴定为拟表型。它们的发病机制、潜在的治疗方法、预后和遗传方式各不相同，准确的诊断至关重要。识别类天使综合征的不同特征将为诊断策略提供有用的线索。随着阵列CGH和下一代测序等新技术的广泛应用，越来越多的阴性天使样综合征有望得到明确的分子诊断。

利益冲突

作者宣称没有关于本文的发布利益冲突。

参考

1. H. Angelman， <木偶儿童>。有三个案子的报告"发育医学与儿童神经病卷。7，没有。6，第681-688，1965。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
2. J. Clayton-Smith，“英国Angelman综合征的临床研究:对82名患者的观察，”美国医学遗传学杂志第46卷，no。1, 1993年12-15页。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
3. J. Clayton-Smith和M. E. Pembrey，《天使综合症》，中华医学遗传学杂志卷。29，没有。6，第412-415，1992。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
4. S. Steffenburg，C. L.吉勒贝格，U. Steffenburg和M. Kyllerman，“孤独症Angelman综合征：基于人群的研究，”小儿神经学卷。14，没有。2，第131-136，1996。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
5. C. A.威廉斯，A. L.博德特，J.克莱顿-Smith等人，“Angelman综合征2005：用于诊断标准更新共识，”美国医学遗传学杂志A部分第140卷，no。5，第413-418页，2006。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
6. C. A.威廉姆斯，A. Lossie和D.德里斯科尔，“Angelman综合征：模拟条件和表型，”美国医学遗传学杂志卷。101，没有。1期，第59-64，2001。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
7. C.威廉斯，“看起来像安琪儿综合征，但isn't，什么是差？”R.C.P.U.通讯第22卷，第2期。1, 2011年1 - 5页。视图:谷歌学术搜索
8. W.-H.谭，L. M.伯德，R. L. Thibert，和C·威廉斯，“如果不是安琪儿，是什么呢？的审查安琪儿样综合征”美国医学遗传学杂志A部分卷。164，没有。4，第975-992，2014。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
9. F. Ariani，海耶克，D. Rondinella酒店等人，“FOXG1负责Rett综合征的先天性变异”美国人类遗传学杂志卷。83，没有。1期，第89-93，2008年。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
10. F. Kortum, S. Das, M. Flindt等，《核心》FOXG1综合征表型包括产后小头畸形、严重智力迟钝、语言缺失、运动障碍和胼胝体发育不良。中华医学遗传学杂志卷。48，没有。6，第396-406，2011。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
11. “与Rett综合征相关的表型变异。FOXG1突变的女性。”中华医学遗传学杂志卷。47，没有。1期，第59-65，2010。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
12. J. L. Neul，W. E.考夫曼，D.G。釉等人，“Rett综合征：修订的诊断标准和术语”。神经病学纪事第68卷，no。6，第944-950页，2010。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
13. E. E. J. Smeets的，K. PELC，和B.丹“Rett综合征，”分子Syndromology卷。2，没有。3-5，第113-127，2012。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
14. 蔡伟杰，“Mowat-Wilson综合征的临床和突变谱”，《美国医学杂志》。欧洲医学遗传学杂志卷。48，没有。2，第97-111，2005年。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
15. L. Garavelli, M. Zollino, P. C. Mainardi等，“Mowat-Wilson综合征:面部表型随年龄变化:19名意大利患者的研究及文献综述”，美国医学遗传学杂志A部分，第149卷，第2期2009年，第417-426页。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
16. K. S. Precht, C. M. Lese, R. P. Spiro等，“鱼偶然发现的两个22q端粒缺失，”中华医学遗传学杂志卷。35，没有。11，第939-942，1998。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
17. K.费伦和H. E. McDermid“的22q13.3缺失综合征（Phelan的-McDermid综合征），”分子Syndromology卷。2，没有。3-5，第186-201，2012。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
18. 。S. U.达尔，D.德尔高迪奥，J.R德语等人，“22q13.3缺失综合征：使用阵列CGH临床和分子分析”，美国医学遗传学杂志A部分卷。152，没有。3，第573-581，2010。视图:出版商网站|谷歌学术搜索

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