智力障碍、严重语言障碍和重度小头畸形患者7q33-36.1间质缺失

摘要

远端7q区域间质缺失被认为是一种罕见的实体。在这个报告中，我们描述了一个7岁男性杂合子间质缺失7q33-36.1，具有特征性的面部畸形，智力残疾，严重的小头畸形，和显著的语言迟缓。我们报告的主要重点是将我们的病例与文献中描述7号染色体长臂间质缺失的少数其他病例进行比较。基于以往研究的各种断点，已经确定了许多表型变异，每个报告都是独特的。然而，这些案例之间也有许多相似之处。我们希望提供一个简明的文献综述和我们的缺失序列中涉及的基因，希望它将有助于创建该患者群体的表型谱。

1.介绍

7号染色体长臂末端的缺失在医学文献中被描述得更为频繁[1，2与远端7q区域间质缺失相比。晚期缺失患者通常具有严重的表型特征，包括骶骨发育不全和前脑无裂畸形[2，3.]，然而，上述间质缺失具有特征性的面部畸形特征，智力障碍和语言障碍，这些将在本报告中进一步描述。在远端7q间质缺失中，7q36.1和7q36.2的累及仅在少数报告中通过细胞遗传学技术进行了评估[4- - - - - -7]．由于这些缺失和先前研究中描述的各种断点的罕见性，尚未提出一种特定的远端7q间质缺失综合征。本病例报告的目的是进一步了解与7号染色体长臂间质性缺失相关的表型特征，并为未来发展这些缺失的可能综合征谱提供基础。

2.案例展示

本研究中描述的患者足月时经自然阴道分娩，母亲16岁，G1P0，父亲17岁。出生体重为8磅，在怀孕期间和出生时没有出现母亲并发症。新生儿病程只伴黄疸，需要光疗。出生时，患者没有任何畸形特征，除了脐疝和小头畸形。对于需要特殊教育服务的发育迟缓的父亲阿姨来说，家族史是重要的。任何一级亲属均无智力或学习障碍史。患者在丹佛发育评估早期开始出现发育迟缓的迹象。18个月大的时候，他仍然不能走路，甚至不能爬行或巡航，只能说“妈妈”。患者未通过18个月的M-CHAT评估。他被转介到神经学家和早期干预发展治疗，因为在大肌肉运动技能和缺乏语言发展方面没有达到发展里程碑。

21个月时，患者开始单手行走。他没有癫痫病史，脑电图也正常。颅脑MRI显示透明隔腔和边缘，以及小视神经和交叉。虽然他不符合中隔发育不良的诊断标准，但这些发现可能代表了广泛的中隔发育不良的先天性综合征。24个月时，他接受眼科检查，发现左眼内斜视和弱视，视神经异常，左眼比右眼小。听力测试没有显示听力损害的证据。由于全球发育迟缓，他在28个月时接受了染色体微阵列分析。由于保险的原因，当时无法获得亲本基因分型。

这个个体的畸形特征包括严重的小头畸形(OFC小于1个百分比)，身材矮小，右额发乳，异常形状的羽片，厚的重叠螺旋，低鼻柱，球鼻，平滑，宽的人中，薄的上唇，轻微的颌后仰，细长的手指和轻微的膝外翻。病人还定期接受神经发育儿科医生的评估。5岁时，神经行为观察显示出与发育年龄相适应的社会互惠性，有参照凝视，但难以保持注意力。5岁时的临床语言和听觉里程碑量表(CLAMS)显示，接受语言年龄相当于16个月，表达语言年龄相当于12个月，语言年龄相当于10个月。

在他访问油井的整个过程中，他的发展里程碑从来没有倒退。7岁时，患者在使用手势(如用手指交流)方面有了进步，但他的词汇总量限制在10个左右，没有任何两个单词的组合。大肌肉运动技能已经进化。病人可以踢和扔球，但在不平的路面上有困难，不能骑自行车。他还没有学会上厕所。目前他在特殊教育班。他还接受职业、语言和视觉治疗。

我们已经将患者转介到增强和替代沟通(AAC)评估中，该评估采用多模式方法对患有严重表达性沟通障碍的患者进行评估。AAC采用辅助和独立的交流方式。无辅助交流包括手势、面部表情和学习美国手语。辅助通信使用了更创新的方法，通过电子通信设备的技术进步或更传统的带有视觉图形符号的通信板。我们也鼓励他的父母学习手语，以加强他在家里的非语言交流。手语并没有阻碍进一步的语言习得，而是被认为能加速言语的发展。

3.细胞遗传学

用于细胞遗传学分析的分子技术是阵列比较基因组杂交(aCGH)分析和验证性g显带染色体分析。在7号染色体长臂上发现13.8 Mb间质缺失，涉及q33 ~ q36.1条带。发现arr 7q33-q36.1缺失(chr7: 134,358,978-148,135,425;hg18)。aCGH分析使用定制的寡核苷酸阵列，称为EmArray Cyto 60K (Emory Genetics Laboratory, Atlanta, GA)，旨在检测整个基因组中特定染色体区域的拷贝数失衡。该阵列使用安捷伦技术公司的平台构建，包含约60,000个代表编码和非编码序列的寡核苷酸(UCSC hg18;NCBI Build 36.1, 2006年3月)，旨在通过结合靶向和全基因组阵列分析来检测整个基因组的得失。全基因组覆盖的探针间距平均约为75 kb。标本为全血。杂交成功的比率值和性染色体阳性对照均在可接受范围内。 Fragile X syndrome molecular analysis was also performed and detected a normal 24 CGG repeat within the FMR1 gene.

4.讨论

在回顾文献中，我们没有发现任何其他患者具有我们报告中描述的确切断点。然而，在远端7q区域也有类似重叠间质缺失的个体。表格1将我们的患者与这些个体的临床表型进行比较。智力残疾或某种形式的自闭症谱系障碍似乎是所有患者的共同发现。他们都表现出某种形式的语言迟缓，大多数人有注意力缺陷和癫痫病史。深眼、球鼻尖和远视是最常见的颅面畸形。许多患者还表现出某种类型的耳朵异常，无论是异常的耳廓、低耳位或耳前凹陷。身材矮小和各种眼科异常也被注意到。病人有内斜视，弱视，视神经大小不一。Dilzell等报道了一位远视伴双侧散光的患者[8]．更有害的眼部异常包括视神经萎缩[7]及虹膜视网膜神经视缺损[4]．

较少常见的颅面畸形包括唇腭裂、小头畸形、远视、内眦皱襞、小颌畸形和后颌畸形。除Rush等人的患者外，只有一位患者[6，有唇裂和颚裂[11]．Bisgaard等人报道了我们患者的小头畸形[4]．15.5 - 53.3%的小头畸形与遗传病因有关[12]．重度小头畸形更可能与影像学异常有关，正如我们的患者所见。他的大脑MRI显示透明隔腔和边缘，这被认为是一种常见的解剖变异。小头畸形患者罹患以下疾病的风险增加:癫痫(约40%)、脑瘫(约20%)、智力发育迟缓(约50%)和眼科疾病(约20% - 50%)[12]．

有趣的是，本研究中报道的患者表现出严重的小头症，但迄今为止没有癫痫发作史，过去的脑电图正常。然而，Bisgaard等报道的患者有小头畸形和癫痫病史[4];两个双胞胎都有发热性癫痫，其中一个后来发展为强直性阵挛性癫痫。在间质缺失序列中，癫痫和心律失常也有关联。KCNH2，编码电压门控钾通道的基因位于7q36.1，已被证实与2型长QT综合征和癫痫有关[13]．文献中有长QT综合征的两名患者也有癫痫发作史[4，5]．由于担心QT间期延长，我们为患者做了心电图(ECG)KCNH2并避免服用会使病情恶化的药物。幸运的是，只显示左心房增大。

智力障碍和注意力缺陷在我们的病人身上都很明显。根据发展特征3测试，他被诊断为智力残疾，在适应性行为、社会情感功能、认知发展和沟通技能的评估中，他一直低于两个标准偏差。详细报告见表2．5岁时，他接受了康纳斯儿童早期全球指数(CGI)量表的评估。原始的CGIT-scores在表中列出3.．他的T-分数在第98百分位明显非典型，根据评分标准被认为是“非常高的分数”。高分者的特点包括容易分心、焦躁不安、烦躁和/或冲动、难以完成任务、分散他人注意力，以及情绪波动加剧。

在报道的所有远端7q间质缺失中，言语延迟是另一个常见的发现。病人在语言表达方面比接受方面有更多的困难。尽管早期干预和语言治疗，患者的沟通能力仍然很差。他还表现出社交能力差，最初担心他可能患有自闭症谱系障碍。然而，他没有任何刻板的行为，模仿，或其他限制性的，重复的行为模式或非语言沟通的问题。患者还在自闭症和发展医学研究所进行了评估。根据他们的评估，他的行为与他的智力残疾联系更紧密。该缺失区域中有一个基因与语言延迟和自闭症谱系障碍有关CNTNAP2［14]．CNTNAP2(contactin-associated protein-like 2)位于7q35-36。该基因表达neurexin超家族的一种神经元跨膜蛋白，该蛋白主要参与神经胶质细胞的相互作用[15]．Petrin等人也报告说，该基因与大脑皮层高级区域有关，这对语言延迟很重要[16]．他们报道了一个巴西口吃的案例FOXP2基因结合也受缺失的影响CNTNAP2．这两个基因都有一个共同的神经通路，与语言和言语发育有关。CNTNAP2可能与我们的病人严重的说话迟缓有关。

通常，远端7q缺失是新生的。尽管如此，我们还是建议父母进行基因咨询，以便进行进一步的检测和对未来怀孕的预期。随着时间的推移，还需要进行额外的检测来监测患者的表型。他需要做肾超音波检查以确定肾脏发育不全。我们还计划做一系列心电图来评估他心脏状况的变化。

5.结论

本研究的目的是将我们的病例与之前的报道进行比较，以提示与远端7q间质缺失相关的表型。基于我们对现有文献的评估，我们预测这些缺失的大多数个体将表现为智力障碍、语言和生长迟缓、注意力缺陷和癫痫。颅面特征可能包括眼睛深陷、远视、球状鼻、耳畸形和眼科异常。这将为识别远端7q区间质缺失序列相似的患者提供一个框架，并有助于对智力残疾和言语迟缓进行早期干预。

相互竞争的利益

两位作者宣称他们没有相互竞争的利益。

参考文献

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