4号环染色体在儿童先天性多发性畸形中的应用:1例报告并文献复习

摘要

一个女婴早产与子宫内生长迟缓和表现为面部畸形的裂隙，小头畸形，肢体畸形，和先天性畸形涉及心血管和泌尿系统的描述。染色体分析显示新创46, XX, r (4) (p15.3q35)核型。将该患者的临床特征与之前报道的17例4号环染色体和Wolf-Hirschhorn综合征(4p-)患者的表型特征进行比较。在本例中观察到的临床特征与4号环染色体的一致表型一致。在这个婴儿中观察到的未闭的动脉导管和双侧马蹄足扩大了与4号环染色体相关的表型谱。

1.介绍

环状染色体是一种罕见的染色体结构异常形式，通常是由染色体短臂和长臂的端部断裂和随后的端部连接造成的。即使只考虑一条染色体，断裂的位置和染色体物质丢失的数量也因情况而异。环状染色体存在时的细胞遗传学变异取决于环状大小、姐妹染色单体交换事件的发生率以及改变细胞系的生存能力[1，2]。这些个体的表型变异取决于环状染色体的大小，在断裂时丢失的遗传物质的数量，环状染色体的稳定性，以及次级染色体畸变的存在，包括不同程度的镶嵌[1]。也有报道称，染色体亚端粒或端粒到端粒的融合导致完整环的形成，通常由于遗传物质的最小损失，表型变化较为温和[3.- - - - - -5]。细胞遗传学技术的进步，如高分辨率的分子核型分析，已经允许检测新的环形成机制，例如，在有反向复制和末端缺失的患者中，环形成被视为一种逃逸机制[6]。

环状染色体占染色体结构异常的非常低的百分比[7，8]，大多数病例是零星发生的新创(9]。据报道，在所有人类染色体中都有环状形成，其中近50%的环状来自端中心染色体。在非顶心的人类常染色体中，4号环染色体被观察到是一个相对常见的现象[8，但到目前为止，只有大约20个病例被详细报道。

第一次关于4号环染色体的报道是在1969年，在一个患有生长迟缓和多种先天性异常影响许多系统导致新生儿早期死亡的新生儿中[10]。2006年对16例4号环染色体的病例进行的最新综述强调，大多数病例的主要临床特征为出生体重低、骨龄发育迟缓、小头畸形和智力发育迟缓。唇裂、腭裂、面部异常和手脚骨骼异常也很常见，同时在一些病例中也观察到一个或多个心血管、胃肠和泌尿生殖系统的累及[11]。有人认为，在环4号染色体上观察到的表型是由于染色体末端缺失的临床特征和由于环形成中的染色体不稳定性造成的未指明的发育异常的组合[12]。

我们报告一个女婴，由于宫内发育迟缓和多种先天性异常被转介作遗传评估，并被发现有一个新创46, XX, r (4) (p15.3q35)核型。在此，她的临床发现与那些以前报道的病例环4号染色体。

2.例描述

在征得先证者及其父母的书面知情同意后，收集其临床资料和外周血样本。出版也获得了父母的书面知情同意。

先证者是一对没有血缘关系的夫妇的第一个孩子，他们的家族史并不显著。怀孕时，父亲39岁，母亲33岁。常规产前扫描显示宫内发育迟缓。婴儿在妊娠35周时出生。她在出生时复苏，1分钟、5分钟和10分钟时的Apgar评分分别为4、6和6。她的出生体重(1.5公斤)和头围(25.5厘米)低于妊娠35周出生的婴儿预期的第3百分位，冠跟长度(48厘米)高于第50百分位。婴儿有小头畸形，右侧上睑下垂，耳位低，单侧唇腭裂，颈短，双侧足内翻。心血管检查时出现杂音。其他系统检查未见异常。

在出生后3周和9周进行超声心动图检查发现动脉导管未闭。腹部超音波显示右侧肾脏发育不全。脑部超声波扫描未发现异常。胸部和脊柱的放射学评估正常。

使用525波段分辨率的GTL显带技术对先证者的外周血进行染色体分析，在分析的20个扩展中都显示了4号环染色体(图)1)．核型为46,XX,r(4)(p15.3q35)。母亲和父亲的染色体分析均正常。

婴儿在出生10周后死于心脏衰竭和肾脏损害造成的呼吸窘迫。尸体解剖还没有完成。

3.讨论

自1969年首次报道以来，迄今为止已有20多个病例被报道描述了与4号环染色体相关的表型谱。本病例的临床体征与之前报道的17例的表型结果比较[3.，4，10- - - - - -24的总结见表1．几乎所有的患者报告有产前和产后生长迟缓和小头畸形。此外，他们中大多数人还存在发育迟缓和智力迟钝。在这些患者中常见的面部特征异常包括远视、内眦赘皮、小颌、鼻子和耳朵的异常。报告的16例患者中有5例患有唇裂和/或腭裂。骨骼异常在这些患者中也很常见。这些异常通常发生在拇指、第五指和足部。这些患者的足部异常包括脚趾重叠、脚趾发育不全、外翻畸形和摇臂底足。除了这些表型特征观察到的环4号染色体，该婴儿有双侧马蹄足。在近三分之一的报告患者中观察到心脏、胃肠系统、肾脏和泌尿系统的异常。 As reported in 4 patients, these systemic abnormalities tended to occur together [10，11，19，23]。4号环染色体患者的心脏异常通常包括心脏间隔，包括房间隔缺损，卵圆孔未闭，室间隔缺损和大动脉转位。在这例婴儿中观察到的动脉导管未闭与4号环染色体有关，此前没有报道。在此婴儿中观察到的单侧肾脏发育不全也有一例报道，而在其他3例患者中观察到肾脏发育不全。在该婴儿中观察到的这些临床特征与4号环染色体的一致表型一致;此外，双侧马蹄足和未闭的动脉导管增加了环状染色体4的表型谱。

在报道的4号环染色体的病例中，染色体断裂点在p16和q35处很常见。2例患者端粒-端粒融合被认为是环形成的机制，但这2例患者均未表现出任何系统性的参与[3.，4]。环染色体4的花叶型2例。46X,r(4)/46,XY嵌合体1例有明显肾受累[20.]， 45,XX，-4/46,XX,r(4)嵌合，产前检出，妊娠17周终止妊娠。胎儿的心血管和胃肠系统异常[23]。

据推测，在4号环染色体的患者中观察到的临床特征部分是由于染色体的p和q臂末端缺失。据报道，p臂晚期缺失的患者有生长衰竭、发育迟缓、先天性心脏缺陷、手指和脚趾异常以及语言迟缓[26]。在这些患者中，4号染色体中这一关键区域缺失的基因包括HAND2基因，它在发展中的心脏的心室中表达SORBS2基因，表达于上皮组织和心肌。这些基因可能导致心脏的缺陷在末端4q缺失，因此在环4号染色体。

4号染色体短(p)臂末端缺失是一个众所周知的临床实体，被描述为沃尔夫-赫希霍恩综合征(WHS) (MIM 194190)。末端4p16.3缺失已知是产生WHS经典表型的必要和充分的[25]。最近对WHS病例报告的回顾表明，几乎所有报告的病例中都存在特征相、智力发育迟缓、产前和产后生长迟缓、小头畸形、癫痫和张力减退，而不管缺失的染色体片段大小如何。先天性心脏缺陷，腭裂和唇裂，缺损，尿道下裂，肾脏和骨骼异常是其他常见的异常在WHS [25]。短臂上的断点据报道位于区域4p16.1 [23]。这导致短臂远端部分的缺失，包括WHS关键区域(WHSCR)。WHS的基因型-表型分析报道了WHS的单倍不足WHSC1基因导致WHS的特征性面部畸形和生长迟缓。小头畸形被定位到距离端粒2.2 Mb的远端边界区域，而心脏、肾脏和生殖器异常的染色体定位已知在端粒更远的远端[25]。这解释了在WHS和环4染色体中更严重的表型与更大的末端缺失的系统性参与。4号染色体p臂的断点位于近端MSX1与唇裂和腭裂有关的基因[27]。

本病例所观察到的表型特征与之前报道的病例具有r(4)(p16q35)核型和部分表型特征在4q末端缺失和WHS中观察到的表型相似。这说明4号环染色体的表型特征是由于位于4p和4q末端的多个基因缺失的累积效应。环形成中的染色体不稳定性也可能对环4号染色体的表型有额外的影响。

在本文引用的文献中，17篇关于4号环染色体的综述报道中有5篇以WHS为例[11，12，15，16，24]。表格2显示WHS的临床特征，这在本病例和以前报道的4号环染色体病例中发现。虽然在大多数病例中观察到畸形的面部特征，但只有两个病例观察到典型的“希腊战士头盔”轮廓和突出的眉间叶[11，23]。尽管癫痫发作和张力减退被描述为WHS的常见特征，但只有两例报告癫痫发作[11，13]，另2例4号环染色体出现张力减退[15，16]。这些发现表明，环4染色体患者的表型谱并不总是符合WHS的一致表型。

总之，在这个婴儿中观察到的表型特征增加了在4号环染色体中观察到的临床特征。常规核型分析用于本病例的细胞遗传学诊断;然而，确切的染色体断点只能通过使用分子细胞遗传学方法如荧光来证实原位杂交(FISH)和微阵列，这些在我们中心尚未完全建立。该技术可以准确识别缺失的染色体片段和相关基因，有助于进一步了解这一相对罕见的染色体结构异常的表型-基因型相关性。

相互竞争的利益

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

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