多个冠状动脉Microfistulas Kleefstra综合症的女孩

文摘

Kleefstra综合征的特点是肌张力减退、发育迟缓、变形特性、先天性心脏缺陷,等等。它是由9 q34.3微小缺失或EHMT1突变。这里一个20个月大的女孩Kleefstra综合症,由于新创接近端点的删除,。她表现出一种罕见的和复杂的心脏病,包括多个冠状动脉microfistulas,房间隔缺损/ ASD和卵圆孔未闭。

1。介绍

Kleefstra综合征(KS)是最近确定的实体张力减退、发育迟缓,和独特的面部外观。其他常见功能包括先天性心脏和泌尿生殖缺陷,癫痫,头小畸型,和行为异常。KS是由microdeletion 9 q34.3或突变的常染色质组蛋白甲基转移酶1(EHMT1)基因在同一地区。删除占80%的病例和细胞遗传学的可见范围从0.04 Mb异常(1]。的临界区综合症包括EHMT1,报告为罪魁祸首基因综合症(2,3]。KS的患病率仍然未知;然而,超过100人已经被描述。尽管患者的各种删除大小,phenotype-genotype相关性仍然疲软,提供额外支持的重要作用EHMT1。

这里与KS 20个月大的女孩,由于接近端点的新创删除。尽管她的表型是非常典型的KS,她表现出一个相当罕见的复杂与多个冠状动脉心脏病microfistulas,心室/心房中隔缺损,动脉导管未闭。冠状动脉异常没有先前描述的KS。女孩的临床表现,以及她心脏缺陷,可能的机制进行了探讨。

2。案例展示

患者是唯一的孩子的健康,nonconsanguineous父母高加索血统的。怀孕复杂化高胎膜破裂前8周交货。她被剖腹产37周交货,由于母亲的脊柱手术史。在4小时的生命出现了短暂的呼吸急促,考入NICU。在第五天,她表现出可怜的喂养。她在2周后出院状况良好。

普通儿科后续三个月显示3/6的心脏收缩期杂音。后续超声心动图显示多个冠状动脉microfistulas,来自左主冠状动脉和排水进入左心室(图1(一))。后者略肥厚性但保留正常的收缩性。

左冠状动脉轻度扩张的开口病变直径3.8毫米。此外,病人表现多个小室中隔缺损,以及haemodynamically unsignificant卵圆孔未闭动脉导管未闭。阀门是正常的。在4个月大的血管造影表现证实上述结果(图1 (b))。

最后,病人表现出一个复杂的心脏病,包括多个冠状动脉microfistulas,左冠状动脉轻度扩张,心室和心房中隔缺损,动脉导管未闭。然而,她是无症状,不需要药物或介入治疗。

除了心脏病,额外的临床表现包括变形特性(距离过远,中部发育不全,短鼻子朝天鼻孔,帐篷形的上唇,下滑角嘴,高高拱起的口感、牙齿异常,和第四和第五的指弯曲脚趾双边),肌张力减退、严重皮肤松弛,关节高流动性对企业有利,精神运动性延迟,和进步microcephaly-brachycephaly自4个月(图的时代2)。由于星座发现,分子SNP进行核型分析,使用Illumina公司人力OmniExp-12 v2 BeadChips微阵列技术的中等分辨率4 Kb。分析显示microdeletion 0.55 Mb的9号染色体上q34.3(139.518.965-141.066.491),包括KS的临界区。父母的分析证实了新创的删除。

随后的调查包括10个月岁大脑核磁共振,脑电图,听觉和视觉诱发电位,都是正常的。由于头小畸型的存在,病人接受了颅3 d-ct,显示冠状缝合线的融合。14个月时她一集广义tonic-clinic发作,其次是阵发性活动postictal测量。她开始对丙戊酸钠和到目前为止没有发作。

岁的20个月,病人moderate-severe精神运动性延迟与张力减退,可怜的视觉和听觉的响应能力,词汇量有限的1 - 2句。她温和的头部控制和可怜的躯干控制但可以坐与支持。她的头围是低于第三百分位数(−2.5 SD)和她的体重和身高是第97和第75百分位数,分别。她是物理治疗,职业治疗。她的心脏病而言,这种情况仍无症状大多数microfistulas逐渐自发的方式解决。

3所示。讨论

一个20个月大的女孩与KS和非典型心脏冠状动脉microfistulas表现是本报告。

冠状动脉microfistulas迄今为止尚未在9 q34.3删除或记录EHMT1突变,尽管盛行的心脏综合症的表现。112年一群病人描述Willemsen et al。1),大约40%的心脏缺陷,主要是结构异常,如心室和心房间隔缺损、卵圆孔未闭,阀门和开放性动脉导管异常,法洛四联症等等。更罕见的表现包括一个异常的肌肉带在左心室的一个个体,以及两个患者的心律失常(1]。总结了队列表的临床特征1。

冠状动脉瘘管(保护)是一种罕见的血管异常呈现在普通人群的0.002%,涉及大血管或心脏室,主要是正确的。只有10%的战乱国家影响左心结构(4),在该指数的病人。战乱国家通常是先天性的起源,可能造成胚胎intertrabecular空间的持久性和正弦曲线5]。趋化现象的,血液动力学的,和化学因素与战乱国家发展(6),虽然他们的确切病因仍仍然难以捉摸。没有遗传原因到目前为止与战乱国家有关。有一个报告战乱国家的异卵双胞胎,但是作者建议在怀孕期间不确定环境因素的存在(7]。

战乱国家协会与遗传综合征而言,战乱国家一直在零星描述一个婴儿22 q11删除综合症(8)和一个男人马赛克Klinefelter综合症(9),以及三个老年患者的临床诊断马凡氏[10],Goldenhar [11],Rendu-Osler-Weber [12综合症。后者条件与5种不同的遗传原因,包括英格突变q34.11[9点13),这是9 Mb远离Kleefstra地区至关重要。此外,分子分析不是病人进行的,因此,诊断和精确的遗传类型的Rendu-Osler-Weber证实。婴儿22 q11删除显示左心室内和CAF在左冠状动脉和右心室流出道(8),而男人Klinefelter综合症之间有CAF左冠状动脉和右心室9]。马凡氏综合征的患者有一个左CAF排水到上腔静脉和右优越肺静脉,以及另一个管状的左冠状动脉窦之间的通信和两个心房10]。马凡氏综合症与突变或缺失有关FBN115岁q21.1 [14),但该指数病人没有诊断的分子确认。最后但并非最不重要,CAF左冠状动脉和右心房之间在一个女人Goldenhar综合症(11]。Goldenhar综合症没有独特的遗传原因但与染色体异常有关,包括9号染色体臂间倒位[46 XY发票9(侯;问题)][15]。应该注意的是,以上症状包括9 q34.3删除。此外,所有五个病人表现出孤独的管状的通信,在与多个microfistulas我们的耐心。

索引中删除地区病人包含38个人类基因。七人致病。AGPAT2、MAN1B1 GRIN1、TPRN SLC34A3 NSMF,EHMT1。除了EHMT1,其他六个与1型先天性脂肪代谢障碍有关,精神发育迟滞,耳聋,hypophosphatemic佝偻病,hypogonadotropic性腺机能减退。由于haploinsufficiency得分高(> 60%)16),AGPAT2、TPRN SLC34A3,NSMF极有可能导致患者的表型。MAN1B1和GRIN1,这都是与知识赤字低指标的30.3%和33.4%,分别为(16]。然而,无论是这些,还是其余的38个删除基因,到目前为止已经相关冠状动脉异常。

KS也同样出现在患者的心脏异常携带9 q34.3删除或一个基因内EHMT1突变(1]。EHMT1因此,缺乏强烈的心脏表型涉及综合症。然而,值得注意的是,两个病人MAN1B1突变展出主动脉根部扩张和心室中隔缺损,分别与精神发育迟滞,张力减退,轻微的变形特性,联合高流动性对企业有利,皮肤松弛。后者的特点是突出在我们的病人,虽然不是KS的典型。这也是值得注意的,无论是病人还是我们的体现中断COL5A1q34.3 9点,这是罪魁祸首基因经典恰当牵拉,也与KS的高流动性对企业有利。MAN1B1缺乏是目前与常染色体隐性智力障碍有关。然而,先天性疾病的两例患者未解决的糖基化(CDG) II型和被发现携带MAN1B1突变的外显子组测序。其他五个CDG二世和患者MAN1B1一直到目前为止确定突变。所有病人携带的杂合突变纯合子或化合物(17]。心脏介入CDG患者常常被描述,包括心肌病conotruncal缺陷(18]。最近都表现在疾病的小鼠模型研究[19,20.]。提出的一种结构性心脏缺陷机制涉及删除N-cadherin神经嵴细胞,而随后,未能参与胚胎心脏发育(19]。

不幸的是,没有实验动物模型战乱国家或心脏表现在KS尚未发达。一个EHMT1^{+ /−}小鼠模型是最近才一再的发育特性的核心KS表型(21]。未来与动物模型的实验工作,以及识别的新KS,患者可能会心脏解剖特征和识别罪魁祸首基因,无论是EHMT1单独或EHMT1结合MAN1B1和其他人。战乱国家而言,这是他们第一次在KS和描述,因此,无法建立一个明确的联系。然而,它可以支持心脏症状,常见或罕见,保证KS调查与syndrome-indicative表型未解决的情况下。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

引用

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