严重的猫眼综合症表现为严重的精神运动延迟

摘要

猫眼综合征是染色体来源的一种罕见的遗传综合征。与猫眼综合征的个体通过耳前凹坑和/或标签，肛门闭锁，和虹膜缺损的存在表征。许多病例报告还带有可变先天畸形和智力残疾。确诊为CES大多数患者随身携带一个小编外bisatellited标记染色体，导致22P-22q11.21部分四体。有两种类型的小编外标记染色体，这取决于断点现场。在案件比例很小，其它核型异常，据报道与猫眼综合征表型相关。在这里，我们报告引起的1型小编外标记染色体猫眼症患者。该表型是非典型的，其中包括严重的发育迟缓。使用阵列比较基因组杂交的排除另一个染色体失衡的神经表型的参与。在文献中，只有少数患者出现严重的发育迟缓猫眼综合征和所有后者携带的非典型部分三体性22或未表征小额外标记染色体。 Hence, this is the first report of a severe neurological phenotype in cat-eye syndrome with a typical type 1 small supernumerary marker chromosome. Our observation clearly complicates prognostic assessment, particularly when cat-eye syndrome is diagnosed prenatally.

1.介绍

猫眼综合征(CES)又称Schmid-Fraccaro综合征(OMIM 115470)，是一种罕见的遗传病，估计患病率为5万分之一至15万分之一[1]。CES患者有三个主要的临床特征:耳前凹陷和/或标记，肛门闭锁和虹膜coloboma。然而，许多报告的病例也有先天性肾脏异常、先天性心脏缺陷、智力障碍和生长迟缓的特征。我们观察到大多数CES患者携带小的多余双配对标记染色体(sSMC)，导致22p-22q11.21部分四体。根据断点位置的不同，sSMC有两种类型:1型最为常见，仅涉及猫眼综合征危重区(CESCR)，而2型更为罕见，同时涉及CESCR和DiGeorge综合征危重区[2]。其他异常的细胞遗传学异常，如22号染色体部分三体[3]和22q11.21区域的染色体内三联症[4]，据说也与CES表型相关。

在这里，我们提出一个病人谁与CES的典型特征，提出：肛门，重度耳前耳穴异常和心脏畸形。该综合征的进展的标志是一种罕见的，严重的精神运动延迟。细胞遗传学分析（包括核型分析，荧光原位杂交(FISH)和阵列比较基因组杂交(array comparative genomic hybridization, CGH)发现一个典型的1型sSMC涉及22p-22q11.21区域，排除了其他染色体的不平衡。

2.案例展示

该患者是健康、无血缘关系的父母所生的第二个孩子，没有畸形或智力残疾的家族史。在妊娠中期21三体筛查试验中，妊娠风险评分升高(198人中有1例)，妊娠晚期出现宫内生长受限。父母不希望进行羊膜穿刺术。患者于妊娠38周后出生，出生体重2800 g(第10百分位数)，头围35 cm(50 - 75百分位数)。临床检查显示肛门闭锁，面部畸形(图)1)、全身肌张力减退、双侧外耳畸形(表现为多个标记，同时伴有外耳道闭锁)(图)1)。听力测试证明有70分贝的双侧传导性听力损失。CT扫描显示双侧鼓室发育不良和右侧中耳发育不良。由于在出生后的最初几周内体重没有增加，病人接受了胃造口术。随后的疗程以严重的全球发育迟缓为标志:儿童在2岁零9个月时开始坐起，在3岁半时无法行走。他的语言能力也严重受损，直到3岁半之前都没有明显的词汇。脑MRI显示垂体柄上三分之二增厚，但无其他畸形，提示除了正常位置的垂体后叶外，还有异位的垂体后叶。激素测定(IgF1、GH、ACTH、FSH、LH、TSH、FT3、FT4、皮质醇)正常。同时观察到隐睾和右侧杜安综合征。患者3岁半时，体重10.4公斤(<第3百分位)，身高97厘米(第25 - 50百分位)，头围49厘米(第25 - 50百分位)。

外周血样品的染色体组型分析发现另外一个双着丝粒SSMC（图2(一个)，2 (b),2 (c))。FISH分析结果使用探针RP11-112D4 (22q11.21-cat-eye综合征危急区)和TBX1 (DiGeorge综合征危急区)(图2 (d)）和寡核苷酸为基础的使用44K阵列阵列CGH（AgilentTM，安捷伦科技圣克拉拉，CA，USA）显示典型的类型1 CES染色体（图图2（e）），结果如下：47，XY，+ IDIC（22）（q11.21）.ish22q11.21（RP11-112D4）X4.arr22q11.1q11.21 (16053473 - 18641468) x4 (hg19)。父母的核型是正常的，这证实了新创发生sSMC。

3.讨论

To the best of our knowledge, this is the first report of a very severe neurological phenotype in CES caused by an isolated type 1  sSMC (according to McTaggart et al.’s classification [2]）。

猫眼综合征的三个主要特征临床症状是耳前异常、肛门直肠畸形和虹膜缺损。其他复发的特征包括可变的先天性肾脏异常，先天性心脏缺陷，和轻微到严重的生长延迟。在受影响患者中，与CES相关的症状和发现在范围和严重程度上也有很大的差异。

CES的这种表型变异已经被广泛研究[1，五]。本例患者仅表现为两三个典型特征：肛门畸形和耳异常。三个主要的临床症状之一的失踪并非如此罕见的CES患者：只有41％的人呈现三大特征。虹膜缺损是最常见的缺失典型特征，如50％的患者用CES做不存在有眼睛异常[1]。此外，患者还表现出CES常见的其他特征，如隐睾(24%)、眼部运动障碍(25% - 76%)和面部畸形。

智力障碍或精神运动迟缓(ID/PD)也可被认为是CES的一个共同特征，因为它存在于32%的病例中。然而，神经功能障碍很少明显。在50例携带invdup的患者中(22例)，并在[1，只有17例出现轻度至中度ID/PD，没有一例出现严重ID/PD。只有少数诊断为CES的患者被报道患有严重的发育迟缓。这些患者不携带常见的1型sSMC，但携带其他罕见报道与CES表型相关的染色体异常:部分22q三体(多与严重ID/DD相关[6，7])或第2类系统维修系统[8]。值得注意的是，这些患者都没有进行过array-CGH评估;因此，不能排除另一种小的相关染色体失衡(可能涉及严重的神经表型)的存在。

我们报告了一例由典型的1型sSMC引起的严重发育迟缓的CES患者。sSMC没有镶嵌现象可以部分解释我们患者表型的严重程度，尽管之前的报道研究没有显示镶嵌率对CES患者表型的严重程度有任何影响[1]。Array-CGH排除了神经表型中另一种染色体失衡的参与。然而，我们不能排除其他基因(包括sSMC的一个基因的点突变或另一个导致发育迟缓、单亲二染色体等的基因)或非遗传因素影响我们患者表型的严重程度。

总之，当CES在产前诊断时，这项观察明显地增加了预后评估的复杂性。

利益冲突

作者声明，他们在本论文的发表上没有任何利益冲突。

承认

作者要表达自己诚挚的谢意病人和他的家人为他们的合作。

参考文献

1. M. J. W. BERENDS，G.谭Sindhunata，B. Leegte和A. J.面包车埃森，“猫眼综合征的表型变异，”遗传咨询第12卷，no。1，第23-34页，2001。视图:谷歌学术搜索
2. dr . K. E. McTaggart, M. L. Budarf, D. A. Driscoll, B. S. Emanuel, P. Ferreira，和H. E. McDermid，“猫眼综合征染色体断点聚类:两个间隔也与22q11缺失综合征断点相关的识别”，细胞遗传学和细胞遗传学第81卷，no。第222-228页，1998年3-4页视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. M. Meins，P. Burfeind，S.金龟等人，“从22q11.2与典型猫眼症候群子间质性复制得到的第22号染色体三体性部分，”中华医学遗传学杂志第40卷，no。第e62条，2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. J. Knijnenburg, Y. van Bever, L. O. M. Hulsman等人，“在猫眼综合征的关键部位使用600 kb的三倍应用程序会导致三代家庭的肛肠、肾脏和耳前异常，”欧洲人类遗传学杂志第20卷，no。9, 986-989页，2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. A. Schinzel, W. Schmid, M. Fraccaro et al., “The ‘Cat Eye syndrome’: dicentric small marker chromosome probably derived from a No. 22 (Tetrasomy 22pter→q11) associated with a characteristic phenotype—report of 11 patients and delineation of the clinical picture,”人类遗传学第57卷，no。第148-158页，1981年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. A. Schinzel，W.施密德，P.奥夫DER圣莫尔等人，“未完成三体性22。I.家族11/22易位以3：1分的减数分裂析取。临床上常见的图片和九个新的病例报告从六个家庭的划分，”人类遗传学第56卷，no。1981年，第249-262页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. E. S. Romagna, M. C. Appel da Silva，和P. A. Z. Ballardin，“Schmid-Fraccaro综合征:严重的神经特征，”小儿神经学第42卷，no。2, 151-153页，2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. “与猫眼综合征相关的标记染色体的分子特性”，张建民，张建民，等。美国人类遗传学杂志第55卷，no。1, 1994年134-142页。视图:谷歌学术搜索

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