Mitchell-Riley综合症:小说RFX6基因的突变

文摘

小说RFX6纯合子的错义突变被发现在一个婴儿Mitchell-Riley综合症。Mitchell-Riley综合症最常见的特性,包括严重的新生儿糖尿病与环状胰腺,肠道malrotation,胆囊发育不全,淤胆型疾病,慢性腹泻,严重的宫内生长受限。Perijejunal组织类似于胰腺组织被发现在黏膜下层,这一发现并没有之前报道的综合症。这种情况下将RFX6突变与结构性和功能性胰腺异常在胰腺发展和强化RFX6基因的作用β细胞功能,将信息添加到数据库存在的突变。

1。介绍

在罕见Mitchell-Riley综合征(人类# 601346)最近说,严重的新生儿糖尿病与发育不全的或环状胰腺,十二指肠或空肠闭锁,肠道malrotation,胆囊发育不全或发育不全,(描述和胆汁郁积的疾病是最常见的特性1,2]。

纯合性映射已经确定染色体区域与Mitchell-Riley综合症,在调节因子X 6 (RFX6)基因被发现3]。改进了家族的转录因子有7个成员高度保守的dna结合域。RFX3和RFX6成员是很重要的β细胞的形成和功能(4]。突变在RFX6假定为新生儿糖尿病在这种综合症的原因,通过生产缺陷RFX6蛋白(2- - - - - -5]。最近,康塞普西翁et al。2)回顾了RFX6 8个病人中发现的突变(7渊源者)迄今报告新生儿糖尿病患者和多个先天性消化道异常。

在此,小说RFX6突变是一个婴儿Mitchell-Riley综合症报道。

2。病例报告

我们报告一个女孩,第二个孩子的表兄吉普赛人的父母。在渊源者之前,这位28岁的母亲3自然流产在妊娠前三个月和一个孩子孤立的先天性肛门直肠畸形。

33周的妊娠的超声扫描显示宫内生长受限而脐动脉血流变化,和一个“双重泡沫”暗示了十二指肠闭锁。一个正常的46,XX核型在胎儿细胞和胎儿超声心动图是正常的。她出生在怀孕35周顺产。出生时她出现营养不良和体重,长度,和下面的头围第三百分位数,分别1370克,44厘米、29.5厘米。没有变形特性被注意到,除了在前面放置肛门。出生后的第一个小时与贫血复杂(血红蛋白9.8 g / dL),少尿,和代谢性酸中毒,改善与体积膨胀和红细胞输血。第二天高血糖(415 mg / dL)发生,需要连续胰岛素输注与肠外营养与葡萄糖率约5 - 6毫克/公斤/分钟。3天血胰岛素水平为0.12µUI /毫升和C肽在一集< 0.1 ng / mL的高血糖(312 mg / dL)。谷氨酸脱羧酶(先后)、胰岛细胞(ICA)和胰岛自身抗体抗原2 (IA-2)是负的。

在第四天剖腹手术证实十二指肠闭锁(II型)与环状胰腺,malrotation,胆囊发育不全。Perijejunal黏膜下层组织与宏观的异位胰腺组织被发现;不稳定的病人在手术过程中杜绝活检组织进行组织学确认。Duodenoduodenostomy和拉德的程序进行。术前分析表明胆红素和肝酶在正常价值。D6胆汁淤积出现和逐步恶化达到共轭胆红素水平为3.07 mg / dL, gamma-glutamyl转肽酶458 IU / L,碱性磷酸酶相对正常的94 - 149 IU / L和转氨酶。随后,胆汁郁积逐步改善和正常化发生两个月大的时候没有任何特定的治疗。7天腹部超音波显示胆管扩张与3毫米大轴,稍微曲折,与减少左右肝内胆道导管口径;胰腺头地区的比例大于身体无法辨认的尾巴。

肠内营养是9天;然而腹泻发达当肠内的母乳量和/或广泛增加水解公式。外分泌胰腺补充一直不成功,甚至与自由氨基酸配方她维护腹泻,限制肠内喂养进展。

目前她七个月大,还吸收不良,未能茁壮成长(重量4865克)。胰岛素是由连续注入时代的五个月,随后通过胰岛素泵。补充喂养了岁6个月,但她仍依赖于自由氨基酸配方和肠外营养提供了大约60%的每日能量。

渊源者和她的父母接受了RFX6基因的遗传分析。从外周白细胞基因组DNA提取使用标准程序和编码区和内含子/外显子边界RFX6基因扩增的PCR(引物可以在请求)。扩增子测序使用大染料终结者循环测序工具v3.1(应用生物系统公司、沃灵顿、英国)根据制造商的指示和反应分析ABI 3730毛细管测序仪(应用生物系统公司、沃灵顿、英国)。序列与参考序列(NM_173560.3)使用突变测量员v3.24软件(SoftGenetics、州立大学、PA)。一个纯合子的错义突变被发现外显子4,c。541 c > T, p。R181W渊源者。父母都是杂合的。

3所示。讨论

在永久性新生儿糖尿病遗传原因可以确定在大约一半的情况下,改变基因表达通常影响胰腺发育,β细胞的质量,或β细胞功能(4]。最常见的与确定突变基因是KCNJ11和一定程度上的GCK、ABCC8, HNF1β。大多数新生儿糖尿病患者没有其他先天性畸形(6]。特定表型的Martinez-Frias综合症协会RFX6基因的突变和新生儿糖尿病被称为Mitchell-Riley综合症,并建议症状都表现了一个症状连续或一个RFX6畸形复杂7]。

最常见的特性中描述Mitchell-Riley综合症中报告的情况下,包括严重的新生儿糖尿病与环状胰腺,肠道malrotation,胆囊发育不全,胆道异常,淤胆型疾病,慢性腹泻、宫内生长受限、和血缘关系1,2,4]。一些不太常见的特性也被报道(1,2]。类似于我们的例子中,贫血出生时需要提示红细胞输血之前一直描述(1,5,8]。早熟的贫血可能是由于fetomaternal输血,但这不是调查。小说特性发现在我们的案例中是perijejunal黏膜下层组织类似于胰腺组织。不幸的是,不稳定的病人在手术过程中杜绝活检组织学确认。异位胰腺组织已经提出两个理论:在胚胎发育期味蕾的胚胎组织渗透的墙壁肠道分离从主胰腺增长;或者,不恰当的表达多能胚胎胃肠道间质组织的可能导致胰腺化生(9- - - - - -11]。

所有的七个渊源者之前报道Mitchell-Riley综合症了RFX6突变(2]。我们所知这是第八渊源者Mitchell-Riley综合症和RFX6突变,在小说的p。R181W突变被发现。精氨酸残基的密码子181年,位于DNA结合域,跨物种和高度保守的这种变化影响蛋白质的功能。这种突变没有上市之前和可能致病。

不同的突变在同一残留已经报道Mitchell-Riley综合症患者(p.R181Q) [4]。

在Mitchell-Riley综合症准确的分子诊断、遗传咨询是离不开提供更好的生殖选项和产前诊断这对夫妇和遗传咨询家人处于危险之中。

目前报告加强了,严重的新生儿糖尿病与RFX6相关基因突变构成不同的表现型目前描述为Mitchell-Riley综合症。这强烈表明,RFX6在胰腺发展和特定的角色β细胞的功能。这部小说突变所描述可能有助于澄清报道遗传异质性和将有价值的信息添加到数据库存在的突变。

利益冲突

作者没有利益冲突声明。

承认

新生儿糖尿病的基因检测进行了埃克塞特大学的医学院(英国)与来自威康信托基金会资助教授安德鲁·哈特斯利和西安Ellard。

引用

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2. j.p.康塞普西翁,c . s .盐土m·丹尼尔斯et al .,“新生儿糖尿病、胆囊发育不全、十二指肠闭锁和肠道malrotation小说在RFX6纯合突变引起的,”小儿糖尿病,15卷,不。1,第72 - 67页,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
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