3好新创间隙Microdeletion智力残疾和自闭症患者特点与语言障碍:比较相似的案例

文摘

到目前为止,一些情况下的3 p近端间隙删除已报告表现型和基因型相关性不是很好理解。在这里,我们报告的新病例3 p近端间隙删除。病人是一个11岁的女性与言论自由和社会互动困难,学习障碍,和轻微的面部先天性畸形,但是没有其他主要畸形。8 Mb新创间隙3 p14.2-p14.1删除,从立场60.461.316 68.515.453显示阵列比较基因组杂交和确认使用定量逆转录聚合酶链反应检测。这个地区包括六个基因:FEZF2、由SYNPR ATXN7,刺痛,MAGI1,已知在神经发育中的作用。这些基因位于近端一侧的删除。我们比较与先前定义的患者报告的文献和数据库。

1。介绍

之前就有报道称,间质缺失染色体3 p相当罕见,没有明确的断点。然而,由于这种情况在1979年的第一份报告Kogame和荣誉1],各种杂合的重叠删除涉及已发现3号染色体的短臂上全球患者发育迟缓,智力障碍、语言障碍、孤独症特征,但没有任何其他主要畸形(2- - - - - -6]。一些其他特性也与这个变更,即,有缺陷的淋巴细胞增殖7和心脏发育缺陷8]。所有上述作者认为FOXP1负责这些特性。

最近,各种各样的作者(9- - - - - -11)已发表研究报告,在其近端删除特征3 p共有六个病人,准确定义它们的表型特征。这些重叠的缺失影响了FOXP1基因。所有的病人有智障,粗大运动延迟,轻微的面部先天性畸形,nonexpressive语言,自闭症特征。后比较患者与四个人3 p14-deletions报告完整的临床描述数据库的染色体不平衡和表型在人类使用运用资源(解密)数据库,他们得出的结论是,所有这些删除3好与非常相似的特性,即智力障碍、自闭症特征,发育迟缓,并经常演讲障碍但只有温和的面部先天性畸形。缺乏外部特征在这些患者很难达到一个正确的诊断没有全息阵列分析。此外,短缺的情况下在文献中很难识别这些表型基因或核心区域负责。在这里,我们报告的新病例3好删除,因为我们认为这极其重要的信息共享的情况下删除涉及基因组区域以确定与这些疾病相关的基因或基因。

2。案例展示

孩子是一个女性健康nonconsanguineous父母的长子。没有家族史的先天性异常或智力残疾和怀孕的。她出生在术语(妊娠39周)正常交货,重量为2400克(< p3)和33.5厘米头围(< p25)。她的阿普加分数是7/10 1和5分钟,没有非凡的围产期的观察。她最初是由我们的neuropediatric团队评估在6个月的年龄,因为糟糕的反应刺激和缺乏社会微笑。临床检查发现重要的运动发育迟缓;颅超声、脑电图和听觉诱发电位测试要求,结果是正常的在所有情况下。

在生命的第一年,温和的精神运动障碍成为明显的,因此,从12个月的年龄,她已经收到了认知刺激疗法。在20个月,尽管动作笨拙,病人能够走不支持,但有语言困难明显富有表现力的语言障碍和全球学习问题。她有一些自闭症的特性包括刻板动作和眼神交流困难。心理评估在7岁的时候,她得到了一个40岁的智商。脑磁共振成像,在9岁的时候,没有显示任何异常。最近的评估,在11岁的时候,她的运动能力有了显著的提高,但她仍有言论自由和社会交往困难,以及学习障碍。从表型的角度来看,她已经随着年龄的增长比例没有任何强烈的表型特征。可以观察到在图1,她礼物只有轻微的面部先天性畸形,长时间面对突出的下巴,宽阔的额头,和广泛的大嘴巴用宽大的上门牙和略大,分离的耳朵。

2.1。基因分析

以书面知情同意的家长,我们最初的基因进行研究,包括核型分析和分子分析MECP2通过MLPAs和桑格测序。之后,我们决定执行阵列比较基因组杂交(全息阵列)样本病人和她的父母,结果证实与定量逆转录聚合酶链反应(存在)化验,使用应用生物系统公司实时PCR仪器和软件。

首先,从外周血DNA纯化根据标准协议和珀金埃尔默CGX益生元数组8 x60k被用来执行全基因组拷贝数分析。这个芯片涵盖超过245细胞遗传学的相关区域,以及基因参与开发,pericentromeric地区,subtelomeres。安捷伦SureScan芯片扫描仪和安捷伦特征提取11.0.1.1软件根据制造商的指示。结果分析与CytoGenomics v.2.7(安捷伦)和Genoglyphix(签名基因组学)软件。

验证结果,执行中存在的最终体积20.0μL使用SYBR绿色实时PCR大师混合设备和7900年ht快速实时PCR系统(从生活技术),按照制造商的说明。三对引物设计使用引物3 +软件。

2.2。遗传的结果

核型是正常的,就像MECP2基因。然而,全息阵列分析显示一个8 Mb在3 p14.2-p14.1近端删除,从立场60.461.316 68.515.453(图2)(GRCh37 / hg19)。在基因映射到这个区域,六是已知的或认为神经发育的作用:FEZF2(人类# 607414),由(人类# 604667),SYNPR(没有人类条目),TXN7(石# 607640),PRICKLE2(人类# 608501)MAGI1(人类# 602625)。删除确认新创,进行比较研究的基础上,与父母的DNA存在(表1)。

3所示。讨论

几个微小缺失和microduplications映射到3 p已确定发育障碍患者,患有自闭症的特性,和/或全球发展迟缓。然而,缺乏特色的这些患者的面部先天性畸形或其他明显的外部特征使得它很难诊断没有全息阵列技术。然而,众所周知,一个正确的诊断是重要的遗传咨询和评估复发的风险也可能发挥重要作用在改善这些患者的临床管理。在这里,我们报告一例新创8 Mb microdeletion 3好一个11岁的女孩在演讲和社会交往困难,以及温和的面部先天性畸形。

表2总结了此前报告的病人的临床特征(9- - - - - -11),以及其他七个3好航空公司上市与完整的临床描述破译。60.461.316和68.515.453点之间的DNA序列在染色体3(图36)包含19个基因,编码的蛋白质,可以负责表型观察这些病人。这些候选基因FEZF2,由,SYNPR ATXN7 PRICKLE2,和MAGI1。的FEZF2基因编码转录因子所需的规范皮质脊髓的神经元身份和连接(12,13),SYNPR基因编码一种蛋白质,它是不可或缺的膜组件突触囊泡(14]。的由基因表达在胎儿和成人的大脑是一个重要的监管机构的突触囊泡和大致密核心小泡启动在哺乳动物的神经元和神经内分泌细胞(15]。扩张ATXN7导致脊髓小脑的共济失调型7,但其他类型的突变的作用(产生的替换或删除)在这个基因在神经系统疾病尚不清楚9]。第五个基因PRICKLE2编码一个突触后Wnt /平面细胞极性通路突触的正常发育所需的组件16),其破坏小鼠海马神经元树突分支导致减少,突触数量和突触后密度。它最近已表明,中断PRICKLE2与行为异常包括改变社会互动,学习异常,和行为缺乏灵活性17]。另一方面,虽然时候et al。9)提出PRICKLE2最可能的致病基因的自闭症特征观察的情况下,这是不符合早期的发现其他作者(11,18]。最后,MAGI1是一种蛋白质膜相关的鸟苷激酶(MAGUK)复合物作为关键支架表面包含受体复合物,粘附蛋白,和各种信号分子,细胞间通讯的关键角色。MAGUK蛋白质存在于神经元突触和他们帮助组织突触后通过协会与其他结构脚手架蛋白(19]。先前的研究已经证明了一个协会MAGI1拷贝数变异与双相情感障碍(20.]。

关于这项研究由Schwaibold et al。10),删除在同卵双胞胎长大约6.32 Mb,发现3 p14.1和3之间断点p14.3(58.244.794-64.571.699),在成人患者,删除长大约4.76 Mb,断点之间3 p14.1和3 p14.2 (59.443.171-64.162.112)。三个病人非常相似的特征,即智障,一些延迟,轻微的面部先天性畸形,nonexpressive语言,和孤独症特征,尽管成年开始在青春期表现出友好的行为。病例报道的表型道等。11)的微小缺失62.665.527 64.890.116和时候et al。9)与断点60.472.496和67.385.119之间也非常相似。

尽管删除我们的病人中发现相当长,进一步扩展了着丝粒,尤其是相比,删除被Schwaibold et al。10道)和et al。11),分别表型特征非常类似于那些前面描述的患者中删除3好。此外,没有额外的基因删除我们的病人似乎发挥重要作用在大脑发育;除了MAGI1,也删除时候等的双胞胎(9)(图3)。因此,我们相信,我们的研究结果支持先前的作者的结论表明,这些共同特征的候选基因(s)很可能是那些位于该地区远端着丝粒,断点之间62.3和64.5 Mb(左边删除图的一部分3),基因的结合在这个区域参与大脑和认知发展可能是负责任的。除了病人报告在文献[9- - - - - -11,18)和Schwaibold提到的情况等。10]在解读报告数据库,我们知道另外三个病人,报道国际标准Cytogenomic表现型阵列(ISCA)财团数据库,删除重复的3好(图3)。所有这些患者也有类似的功能,还展示了全球发展迟缓。

4所示。结论

我们的研究结果支持假设小说3 p14.2核心地区3 p近端删除与神经发育障碍有关。我们没有能够识别单个基因的表型中微小缺失与3好,但是我们更相信一些候选基因位于这一地区可能是这些疾病的原因。结果,我们认为它非常重要的报告与重叠删除新病例3 p段来更精确地识别genotype-phenotype相关。

特征缺乏外部特性在这些患者很难达到一个正确的诊断没有高分辨率全息阵列等分子细胞遗传学技术。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者要感谢病人和她的家人同意这项研究的出版物。这项工作是财务拨款支持的2007111045和2007111045的巴斯克地区政府卫生部门和耶稣Gangoiti Barrera)基金会的资助。数据探讨了从ISCA财团获得数据库(http://www.iscaconsortium.org/),这些信息已经使用NCBI数据库生成的基因组结构变异(dbVar,http://www.ncbi.nlm.nih.gov/dbvar/),研究nstd37。样品和相关的表型数据ISCA财团成员提供的实验室。

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