产前确认新创终端删除相关的染色体乐队1 q43q44与多个女性胎儿先天性异常

文摘

终端删除在染色体的长臂1导致产后辨认障碍称为q43q44缺失综合症。删除的大小和患者之间产生的表型变化。然而,一些功能普遍患者的染色体区域中删除。在目前的情况下,超声孕22周时发现脉络丛囊肿(年度"特别关注国")和一个单脐动脉(SUA),因此羊膜穿刺术。染色体分析发现可能终端删除1 q和高分辨率阵列CGH确认终端1 q43q44删除和估计大约8 Mb的大小。终止妊娠后,fetopsy允许进一步的临床特征的性能。我们在这里报告一个最小的纯终端1 q43q44产前情况删除,分子和表型特征。此外,据我们所知这是第一次产前案例报告1 q13q44终端删除和Pierre-Robin序列(PRS)。我们的研究结果结合复习文献的数据显示的遗传基础的复杂性相关的综合症。

1。介绍

纯粹的远端删除染色体1问导致辨认障碍称为1 q43q44删除综合征(人类- 612337,http://www.omim.org)。尽管临床表现各不相同,但大多数患者共享特征,如严重智力障碍,限于没有讲话,畸形面部特征包括圆圆的脸,额头突出,平鼻桥,距离过远,epicanthal折叠和低的耳朵。张力减退,可怜的增长,头小畸型、胼胝体异常(CCA)和癫痫发作也通常出现在这些病人。的情况我们提出在当前的研究中,据我们所知,第一个产前情况最小的纯1 q43q44删除在一个女性胎儿分子和表型特征和与PRS。第一个报告案例详细的解剖和遗传分析结果允许进一步描述,临床相关性,和/或genotype-phenotype相关性,以及与前所述产前及产后情况。

2。病例报告

32岁的孕妇被称为我们的实验室在怀孕22周的羊膜穿刺术后染色体核型分析调查,要求由于异常的超声表现。希腊起源和明显的准父母都是健康的。这是他们第一次怀孕(孕妇1,para 0)和没有以前的医疗或产科历史记录。怀孕已经自发地构思,不起眼的直到这一点。常规超声检查在怀孕22周透露脉络丛囊肿(年度"特别关注国")和一个单脐动脉(SUA)。羊水细胞染色体分析。传统GTG-banding 550乐队水平应用和显示一个女性胎儿边缘可见删除在远端1 q,最有可能终端(46,XX,德尔(1)(q43)图1(a))。父母的分析显示,删除新创。MLPA随后执行使用P036和P069 subtelomeric探头混合(MRC-Holland) DNA分离培养羊水细胞和证实的端粒的性质1 q删除(数据未显示)。进一步描述删除断点的全息阵列比较基因组杂交()进行了使用Cytochip益生元数组(BlueGnome-version 1.1)与105000年寡核苷酸根据制造商的建议。全息阵列分析证实了这一结果,揭示女性概要文件的删除大约8 Mb的大小在1号染色体的长臂染色体带1 q43延长到1 q44(地点:241178091 - 249224121年使用构建GRCh37 (hg19)数据1(b)和1(c))。未发现其他拷贝数变化的全息阵列显示纯删除区域。删除区域包含23个人类基因表中列出1。

遗传咨询提供的夫妇和终止妊娠是决定妊娠28周的。女性胎儿被解剖(书面同意也从这对夫妇获得出版包括fetopsy照片)。

尸检发现胎儿是对称生长限制,重838 g(第十百分位数以下28周妊娠)和测量crown-heel长度33.5厘米,22.5厘米crown-rump长度,和脚长度46.5厘米,身体测量更适合同时怀孕。头围(22.8厘米)低于第一妊娠28周的百分位数。外部颅面特征包括头小畸型和microretrognathia u型裂的软硬口感(Pierre-Robin序列(图)2)。舌尖被指出是轻微裂成两半的。阴蒂出现大,通常形成和大小阴唇而出现肛门与生殖器的距离缩短。在内部,心脏的解剖显示心房间隔缺损(ASD)根据类型。大脑的重量很低(84克;引用28/40周147 g)对应于23-week怀孕,和brain-to-liver-weight比例降低(1.69;ref。2.5 4),指示micrencephaly完全。小脑蚓部出现小。脉络丛囊肿在产前超声22-week怀孕没有确认,可能同时得到解决。显微镜显示神经胶质的迁移在室周的缺陷和皮层下脑白质。 The placenta weighed 169 g (around the 25th centile for 28/40 weeks) and the fetoplacental ratio was within normal range. Histology showed abnormal development of the placental parenchyma, with uneven villous maturation and features of fetal obstructive vasculopathy. The umbilical cord had 3 vessels, but one umbilical artery was seen to be collapsed, showing luminal occlusion and no evidence of blood flow at the fetal edge.

3所示。讨论

产前情况提出本研究涉及终端1 q43q44删除在产后情况下被关联到一个综合症与特定临床特征(人类- 612337,http://www.omim.org)。虽然表现可能有所不同,我们的胎儿有功能重叠1 q43q44删除表型,如预期。特征是头小畸型、microretrognathia腭裂,心脏缺陷,和小小脑蚓部。只有三个案例的描述了终端1 q删除在产前诊断。首先是发现在19周胎儿脐膨出,脑ventriculomegaly,增加项的褶皱在1 q41[断点1]。第二次被发现在21周胎儿脑积水,ventriculomegaly,胼胝体发育不全与断点1 q42.3 [2]。第三,断点1 q43,由绒毛膜绒毛取样检测(CVS)在为期12周的胎儿有严重小颏,鼻骨发育不全,安和苏阿,心脏异常,hyperechogenic肠。在16周,疑似结构异常被证实和除了宫内生长迟缓(IUGR)和小头畸形观察3]。在前两个情况下,删除是大大超过在我们的案例中,很容易发现在细胞遗传学分析。第三,虽然有头小畸型等常见临床发现与我们的例子中,安和苏阿、IUGR、尸检没有执行的详细比较两个案例之间的表型是不可能的。例如,作者报道严重小颏、尸检可以被证明是microretrognathia裂的软硬口感(PRS),也出现在我们的案例中。此外,删除断点的仅仅是由染色体分析和删除似乎又明显大于我们的。最后,全息阵列研究仅在第二种情况下,执行删除的大小约为13.4 Mb,这是明显大于,在我们的例子中(8 Mb)。前面三个的产前特性报道德尔(1 q)综合征产前病例和我们目前的案例总结在表2。

最近的两项研究[5,6]患者1 q43q44 microdeletion澄清表现型和基因型相关性,并提出了三种不同的关键区域。第一个包含ZNF238与胼胝体异常(CCA)和第二个包括AKT3头小畸型(麦克风),而第三个包含两个编码基因FAM36A, HNRNPU和非编码基因NCRNA00201癫痫发作。的含义ZNF238CCA也被支持的研究中患者1 q44 microdeletion和变形特性,癫痫发作,肌张力减退、发育迟缓,和胼胝体发育不全的7]。在这里给出的情况下,AKT3,ZNF238,FAM36A,HNRNPU都包含在删除。Fetoscopy表明了协议的头小畸型的含义AKT3在麦克风已经提出的其他5,6,8]。然而,尽管ZNF238缺席,CCA不是观察,证明CCA遗传的复杂性。不完全外显率与删除ZNF238可能是一种解释。这也提出了一项研究,两个严重智力障碍患者颅面畸形,癫痫携带1 q44 microdeletion包括ZNF238和AKT3都有麦克风,但是只有一个面对CCA (8]。

删除的尺寸在我们的案例中是与男孩的智力障碍和多个异常1 qt删除没有显微镜下可见的(不4]。细致谨慎,胎龄胃囊性结构区域是在超音波随后消失了,而从30周IUGR在场。出生后主要异常检测和5年严重的智力障碍时也被观察到。共同的特征与我们的情况是IUGR、microretrognathia头小畸型,发育不全的蚓,生殖器畸形。然而,删除的映射是由微卫星标记分析和全息阵列,因此不能进行准确的比较时,尽管两种情况似乎是非常相似的(表2)。

尸检在我们的案例中还透露PRS的存在,也就是说,microretrognathia和后软腭间隙。到目前为止这是密切相关的SOX9直接或通过位置效应(9,10]。它也与特定的基因突变和染色体异常包括删除,易位和重复11]。最近,它已经与microdeletion 4对方篮里,microdeletion 5 q23处,microduplication 16 p13.3 [12- - - - - -14]。据我们所知,这是第一个报道纯1 q43q44删除和PRS。一个家庭有一个报告小脑发育不全和PRS,部分类似我们的临床情况;然而全息阵列和subtelomeric鱼并没有发现染色体不平衡(9]。我们的案例进一步支持这一事实PRS隐藏相当大的病因异质性,不同的染色体区域港口负责PRS表型的基因,包括1 q43q44。

除了PRS,目前的情况是第一次,神经胶质的迁移在大脑中检测到的缺陷,而在之前的删除1 q43q44例大脑异常包括延迟髓鞘形成,脑萎缩,脑积水(2,8]。

我们的发现与大多数报道一致,主要的分歧与先前的报道与基因有关ZNF238虽然是包含在删除地区没有发现胼胝体异常。识别特定的可能性孕期超声标记1 q43q44删除目前还不清楚,因为胎儿所描述的有限数量的情况下。

上述发现强调基因影响/交互的复杂性,反映在genotype-phenotype相关性的困难,以及可能的额外机制不完全外显率等变量表达能力,或multigenic因素也可能影响表型表达。报告这种情况下可能导致更好的理解这些问题。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

卡罗莱纳Sismani和格鲁吉亚Christopoulou同样导致了本文。

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