突变中的渐进下肢弱点和轴突索感测多种多变病kif5a.(c.611G >一个;p.Arg204Gln)

抽象的

介绍．遗传性痉挛性截瘫(HSP)是一种罕见的遗传性疾病，主要累及腿部(腿筋、股四头肌和小腿)的渐进性痉挛。方法．一位27岁的绅士是一个跑得很快的人，直到9岁才开始踢足球，直到他慢慢地变得虚弱。他25岁时就只能坐轮椅了。他通过实验室测试、成像、电子诊断和分子遗传学进行了评估。结果．电诊断测试显示轴突感觉运动多神经病。2003年热休克蛋白的基因检测为阴性;2013年重复检测发现KIF5A突变(c.611G> a;p.Arg204Gln)。结论．神经遗传学最近的一项进展使更多的基因和突变被识别;目前已知有超过76个不同的热休克蛋白基因位点和59个基因产物。尽管我们的患者在电诊断测试中有感觉运动多发性神经病变，2003年的热休克蛋白基因测试为阴性，但由于神经遗传学的进步，2013年再次进行了热休克蛋白基因测试。这表明在kif5a.．

1.介绍

遗传性痉挛性截瘫(HSP)是一种罕见的遗传性疾病，涉及腿部(腿筋、股四头肌和小腿)的进行性痉挛。热休克蛋白的病理生理学包括皮质脊髓束的长度依赖性退变，最长升感觉纤维的退变，脊髓小脑纤维的退变和神经元胞体的退变。

以前的HSP分类包括年龄、遗传方式或症状。按年龄分类，1型HSP较早(年龄< 35岁)，进展较慢;虚弱、感觉丧失和尿路症状不明显。2型热休克蛋白(年龄> 35岁)较晚，病情进展较快，肌肉无力，感觉丧失，明显尿路受累。这些人在60-70岁时失去行走能力。HSP可遗传为AD、AR或x连锁隐性遗传。HSP可以是单纯的(仅下肢痉挛)，也可以伴有其他症状(周围神经病变、癫痫、共济失调、视神经病变、视网膜病变、痴呆、鱼鳞病、智力迟钝、耳聋和语言/吞咽问题)。

最近的热休克蛋白分类集中在异常细胞功能上。过去10年神经遗传学的最新进展使更多的基因和突变被识别;目前已知超过76个不同的基因位点和59个基因产物[1］．

我们报告一例HSP的病人谁需要重复基因测试这种罕见的情况。该病例反映了遗传疾病诊断方面的显著进步，以及如果以前的遗传检测已经过时，则需要重复进行遗传检测。尽管我们的患者在电诊断测试中有感觉运动多神经病变，2003年的热休克蛋白基因测试为阴性，但2013年的重复热休克蛋白基因测试显示KIF5A突变导致其临床表现。

2.案例报告

一位27岁的男子表现为下肢渐进性虚弱和缓慢发展的无力行走。他是正常怀孕和分娩的产物。他按时达到了自己的发展里程碑;他1岁左右就会走路了。他从小就会踢足球，一直跑得很快，直到9岁才停止踢足球。他在2-3天的流感样疾病后出现下肢无力。从那以后，他的症状慢慢恶化。例如，他在15岁时就能跑(虽然速度很慢)，但在21岁时就不行了。他一直走到25岁，那时他不得不使用轮椅。18岁时，他患上了注意力缺陷多动综合征(ADHD)，开始服用右西君。 He was morbidly obese and developed obstructive sleep apnea for which he was started on a BiPAP (bilevel positive airway pressure).

对系统的评估对偶尔发生的肌肉痉挛和肌肉僵硬是积极的。他没有下肢感觉丧失，手部精细运动功能没有问题，没有肠或膀胱失禁，没有糖尿病，也没有脊柱侧弯。

27岁时的检查对于远端下肢弱点是显着的：MRC级4/5强度在胫骨前肌肉，胃肠肿瘤，足部转化，右脚反转和右趾背部/跖屈屈曲。感官检查对于脚趾的振动减少很大，但其余的感官考试是正常的。深度肌腱反射在他的下肢中的持续克隆在两个脚踝上都是活泼的。他有双边贝布斯基迹象，左边是一种活泼的Bucachioradialis反射。霍夫曼的标志缺席。下颌jerk反射正常。他在两条腿上都有增加的基调和痉挛。

２．１．实验室检测

维生素B-12，叶酸，刺激纤维蛋白，同型维生素E，芳基硫酸酯A，甲基羟氢酸，过氧化物磷酸酶，VDRL，HTLV-1和甲状腺测试是正常的。

2.2。成像

脑和脊柱MRI正常。

2．3．电诊法的测试

进行了电诊断测试，结果对轴突感觉运动多发性神经病有重要意义。

2．4．血统

除了母亲可能患有“夏科玛丽牙病”并坐在轮椅上外，他们的家谱没有透露。患者的妹妹有“行走困难”，这是由于以前感染过小儿麻痹症(见图)1）.妈妈和姐姐选择不进行基因测试。

2.5。2003年的遗传学测试

2003年，一家三级转诊中心的基因检测结果显示，frataxin基因(用于弗里德赖克共济失调)正常，SPG3A和SPG4正常(用于常染色体显性遗传性痉挛性截瘫3A和痉挛性截瘫4)正常，患者没有确诊。

2．6．2013年基因检测

鉴于临床强烈怀疑遗传性痉挛性截瘫(HSP)以下肢痉挛为主，我们通过一家商业实验室对HSP进行了进一步的基因检测。他更新了一组热休克蛋白基因，测试结果正常:BSCL2(痉挛性截瘫17),KIAA0196(痉挛性截瘫8),NIPA1（痉挛截瘫6），和rep1.（痉挛性截瘫31），加上负缺失分析SPAST和rep1.．基因检测结果kif5a.基因显示杂合错义突变“a variant of unknown significant”(c.611G> a;p.Arg204Gln)。然而，通过更详细的文献回顾，该变异与spg10(痉挛性截瘫10型)和轴突CMT 2型疾病有关[2，3.］．

3.讨论

HSP的流行很罕见(2 - 6/10万)。从婴儿到成年后期的任何年龄都可以出现症状(有85岁的病例报告)。然而，大多数患者会在生命的第二至四十岁之间发病。HSP患者(有皮质脊髓束、背柱和脊髓小脑变性)可能表现为遗传性运动和/或感觉神经病变;我们的病人在电诊断测试中发现轴突感觉运动多发性神经病变，在检查中发现振动感觉减弱。

我们的病人患有下肢弱点和痉挛，自童年以来稳步发展。有上部运动神经元迹象（肌肉间调，快速反应和上部脚趾）以及下肢温和的感觉损失。Differentials for our patient’s presentation include HSP (the official abbreviation is SPG), MTHR deficiency, multiple sclerosis, spinocerebellar ataxia, cervical/lumbar spondylosis, arginase deficiency, vitamin B-12/vitamin E/copper deficiency, lathyrism, HTLV-1, Friedrich’s ataxia, Krabbe’s disease, ALS, PLS, metachromatic leukodystrophy, or adrenoleukodystrophy (see Table1）.导致我们患者诊断的重要阴性结果包括颅神经功能正常、皮质球未受累、自主神经功能障碍、膀胱功能障碍、共济失调和上肢功能正常。

临床上，HSP患者会出现行走困难、肌张力增加、腿部无力(更常见的是髂腰肌、胫骨前肌和腘绳肌)、腿部感觉减弱、尿失禁，以及由于抽筋导致的努力增加或睡眠不良而导致的疲劳。

检查特征包括肌张力增加，无力，振动感觉轻度丧失，以及下肢上肢运动神经元征，可与其他疾病区分。高足弓在老年患者中较为突出。脊髓MRI显示脊髓萎缩。皮质诱发电位表现为皮质脊髓束诱发电位传导速度减慢、波幅降低。下肢体感诱发电位(SSEPs)显示背柱纤维传导延迟。上肢SSEPs通常正常。CSF蛋白可轻度升高。

我们的病人有一个突变kif5a.结果是SPG 10;这导致驱动蛋白(真核细胞中的一种双头运动蛋白)发生突变，导致沿着微管丝的异常运动[4］．Kinesin使用源自ATP水解的能量，以将不同类型的细胞内货物运输到轴突内微管的末端[5］．驱动蛋白由ATP提供动力，支持有丝分裂、减数分裂和轴突运输。它参与细胞体向外周的顺行转运，而动力蛋白则参与逆行转运。突变的驱动蛋白降低了货物运输到远端轴突的效率，因为突变的驱动蛋白速度较慢，微管结合亲和力降低。通过与野生型发动机竞争捆绑货物，该突变被假设为以一种显性负向行为[6］．

2009年法国的一篇论文描述了SPG 10的临床特征，其中有来自8个家庭的17例患者。8个家族中有7个具有复杂的表型，包括周围神经病变、严重上肢肌萎缩、智力障碍、帕金森病、耳聋和/或色素性视网膜炎[3.］．2014年进行的一项研究证实了这一点kif5a.突变可涉及外周和中枢神经系统，导致从HSP到Charcot Marie牙病2型等多种表型[7］．如本文中所述，有三名患者将CMT2作为主要表型，但只有一个有古典CMT2，而另外两个有一些金字塔却受累。本文讨论的其他三个具有痉挛性截瘫，其中两种具有外周神经病变;我们的患者类似于具有痉挛性截瘫作为主要表型的患者。六个先前报告的患者的其他特征包括认知功能障碍，学习困难和小脑共济失失症;我们的病人有ADHD [7］．

热休克的治疗包括物理治疗(运动和肌肉弹性)，矫形术，整形外科干预，肉毒杆菌，背侧神经根切断术和巴氯芬治疗痉挛。进一步了解运动蛋白-1运动及其对轴突生成的影响，可能有助于治疗SPG - 10等疾病。

我们的病例表明，临床发现是至关重要的，考虑到我们的患者显著的下肢痉挛，尽管最初的HSP基因检测呈阴性，但遗传性痉挛性截瘫(HSP)的诊断仍然是有利的。此外，人们还发现kif5a.突变可累及外周和中枢神经系统，导致从HSP到Charcot Marie牙病2型等多种表型。

鉴于过去10年来神经遗传学的最新进展，重复已经过时的基因测试是很重要的。最初的基因检测是在2003年完成的，当时“完整的”热休克治疗小组包括在内SPG3A和SPG4；2013年，热休克蛋白的基因检测重复进行，当时发现了许多热休克蛋白的新基因。对HSP的额外基因检测证实了akif5a.患者的突变;具有强烈的临床技能和怀疑以及对适当的遗传测试的知识，难以捉摸的诊断变得更加明显。

利益冲突

提交人声明没有关于本文的出版物的利益冲突。

作者的贡献

所有作者都参与了研究的设计和概念化，数据的分析和解释，以及论文的起草和修改。

致谢

Michael E. Shy博士感谢来自国家神经疾病和中风研究所(NINDS)和罕见疾病办公室(U54NS065712)的支持，以及肌肉萎缩症协会(MDA)和Charcot Marie Tooth协会(CMTA)的资助。Nivedita U. Jerath博士感谢MDA临床研究培训基金和爱荷华大学内部资助计划奖的支持。

参考文献

1. S. Klebe，G. Stevanin和C. Depienne，“遗传性痉挛性截瘫患者的临床和遗传异质性：从SPG1到SPG72，仍然计数”Revue Neurologique，第171卷，no。6-7, pp. 505-530, 2015。查看在：出版商的网站|谷歌学术
2. C. criella, C. Baschirotto, A. Arnoldi等，“KIF5A在痉挛性截瘫10型和轴突腓骨肌萎缩蛋白2型中运动和柄结构域的突变”，临床遗传学，第82卷，第2期。2, pp. 157-164, 2012。查看在：出版商的网站|谷歌学术
3. C. Goizet, A. Boukhris, E. mundiller等，“常染色体显性遗传性痉挛性截瘫的复杂形式在SPG10中很常见，”人类突变，第30卷，不。2, pp. E376-E385, 2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术
4. C. Blackstone，《遗传性痉挛性截瘫的细胞通路》神经科学的年度审查，卷。35，pp。25-47,2012。查看在：出版商的网站|谷歌学术
5. M. Fichera, M. Lo Giudice, M. Falco等，“驱动蛋白重链(KIF5A)参与纯遗传性痉挛性截瘫的证据”神经学第63卷，第63页。6，页1108-1110,2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术
6. B. Ebbing, K. Mann, A. Starosta等人，“KIF5A驱动蛋白突变对痉挛性截瘫转运活性的影响，”人类分子遗传学第17卷，没有。9，页1245-1252,2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术
7. Y.-T。Liu, M. Laurá， J. Hersheson等，“扩展表型谱kif5a.突变：从痉挛性截瘫到轴突神经病变，“神经学，卷。83，没有。7，pp。612-619,2014。查看在：出版商的网站|谷歌学术

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