不寻常的Pelizaeus-Merzbacher疾病:女性患者含蛋白脂质蛋白1基因的删除

文摘

Pelizaeus-Merzbacher疾病(PMD)是神经退行性脑白质营养不良所致功能障碍的含蛋白脂质蛋白1 (PLP1Xq22)基因,编码一个重要髓磷脂蛋白。作为一个x连锁条件,PMD主要影响男性;但是有一小部分受影响的女性在医学文献中,与各种不同的突变基因。到目前为止影响女性有一个删除像我们的病人。除此之外,我们的病人有倾斜的X染色体失活,增加了她的演讲是她的母亲也有变异的影响。

1。介绍

Pelizaeus-Merzbacher疾病(PMD)是一种罕见的神经退行性疾病hypomyelination引起的中枢神经系统归类为脑白质营养不良。它的特点是恶化的协调,运动能力和智力功能。PMD的x染色体疾病是由于突变含蛋白脂质蛋白1 (PLP1Xq22)基因,编码一个重要髓磷脂蛋白。大多数报告个人复制或在这个基因点突变。作为一个x连锁条件,这主要影响男性。到目前为止,已经有少量的影响女性在医学文献报道;没有一个人是由于该基因的缺失。

2。病例报告

这个病人是她的第一个孩子出生的女性nonconsanguineous父母在怀孕34周的妊娠后并发重度子痫前期。出生时,她注意到有眼球震颤和6个月大的时候她的父母很关心她延迟动作发展由于痉挛状态,继续进步。岁之后她有限的移动支持强化物理治疗后3年。有意义的语言不发达。在12岁的时候,她能够学习5迹象表明她能使用2年,但这个技能是14岁左右的损失。她的家人报告说,他们相信她已经接受语言的存在完全没有语言的表达。她继续有眼球震颤以及外斜视。她激动的咬和自我毁灭的行为,控制不好与卡马西平治疗。她进步的左腿软弱和独立行走7岁时停止。大脑的磁共振成像表现在4岁,9日13日和17显示线性增加T2信号从额叶角的枕角侧心室双边并未改变,符合慢性dysmyelinating疾病(见图2和3)。在16岁的时候,她的痉挛状态改善由于强烈的物理治疗和肉毒杆菌毒素(见图1)。一个新的发作癫痫开始在16岁的时候。脑电图显示丰富的广义脉冲尖峰,polyspike,慢波活动。17岁时,她在每日发作暂不接受药物治疗。她走的支持,但不能承受的重量。她可以吃整个食品援助和非语言。她没有经历过重大变化在过去3 - 4年。

基因检测由染色体微阵列使用Affymetrix Cytoscan高清平台743000个SNP调查显示712 kb间隙Xq22.2删除在X染色体上位置。这个地区有6基因内包括NGFRAP1,TCEAL1,MORFL2,PLP1,RAB9B,H2BFWT。这些临床报告了表型PLP1除外。确认,直接测试PLP1基因剂量(删除和/或重复)是由多路复用结扎依赖放大(MLPA)。这显示删除的PLP1基因外显子1到7的,包括整个基因。

X染色体失活研究通过methylation-sensitive限制消化之后,进行PCR和片段分析。这显示一个非随机倾斜X染色体失活的模式81:19雄激素基因位点的甲基化分析。50比率:50到79:21日被认为是随机的,比率为80:20到89:11是适度倾斜,和比率为90:10 - 100:0高度倾斜。这个结果与表型表明的X染色体复制优先激活。

3所示。讨论

突变或改变PLP1基因导致hypomyelination和PMD。PMD是x染色体疾病,因此通常只有男性的影响。杂合的女性可能会影响两种方式中的一种。当PLP1突变导致很少或没有少突细胞凋亡,障碍就像一个x连锁显性条件变量外显率为杂合的女性可能出现神经退行性症状。相反,杂合的女性可能会影响到一个X连锁隐性模式通过倾斜X失活(1]。因为我们的病人出现症状与PMD在婴儿期,她的情况可能是由于倾斜X X连锁遗传失活,这证实了研究如上所述。这种疾病的起源则取决于两个独立事件的基因缺失和倾斜的X染色体失活。

文献回顾后,我们位于7其他情况下受影响的女性的基因诊断PMD在每种情况下发现的突变或重复PLP1基因(2- - - - - -4]。我们的病人是第一个影响女性基因缺失。

当前的理解PLP1基因突变,缺失导致温和形式的PMD (5]。然而,我们的病人提供了一个相当严重的但表型稳定,因此表明PMD患者缺失有广泛的表型表达。5其他基因删除地区可能导致表型的严重性。致病突变是删除可能相关的病人经历了长时间的稳定。

4所示。结论

这种情况下强调以下。(1)女性可以受到影响,尽管很少,与PMD所以它需要考虑患者雄性和雌性都进展痉挛状态。(2)有一个广泛的PMD的表型表达。(3)这种疾病的遗传机制是复杂的异常PLP1基因的点突变、基因的复制和删除。删除的PLP1基因是非常罕见的PMD但记录原因。(4)除了PLP1基因异常,倾斜的X染色体失活的第二个事件需要障碍体现在女性。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

引用

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2. c·m·b·卡瓦略m . Bartnik d Pehlivan, p .方j .沈和j·r·Lupski”证据相关疾病外显率CNV大小:Pelizaeus-Merzbacher疾病和展现运营商在Xq22家族11 Mb重复,“临床遗传学,卷81,不。6,532 - 541年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. p . Laššuthova m .Žaliova井上k . et al .,“三个新PLP1剪接变异演示pelizaeus-merzbacher疾病的致病性和表型多样性,”儿童神经病学杂志》卷,29号7,924 - 931年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
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