胆固醇酯储存疾病患者的新突变

摘要

胆固醇酯储存病(CESD)是一种慢性肝病，典型表现为肝肿大。其特点是高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高密度脂蛋白缺乏、多器官内脂质沉积异常。这是一种常染色体隐性疾病，由溶酶体酸脂肪酶基因(LIPA)编码的溶酶体酸脂肪酶(LAL)活性的缺乏引起。我们描述的情况，5岁的南亚女性偶然发现有肝肿大，随后的检查确认诊断为CESD。DNA测序证实了一种新的肝突变的存在。它是LIPA基因第2外显子的一个4核苷酸缺失c.57_60delTGAG。该突变预计会导致缺失下游的一个过早翻译停止(p.E20fs)，因此被认为是一种致病突变。

1.介绍

胆固醇酯储存病(CESD)是一种慢性肝病，典型表现为肝肿大。与高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高密度脂蛋白(HDL)缺乏、多器官脂质异常沉积有关[1]。它是一种常染色体隐性疾病，是由于溶酶体酸脂肪酶（LAL）活性的缺陷。Lal水解肝细胞溶酶体内的胆固醇酯和甘油三酯。在没有LAL的情况下，脂质在肝细胞的内质网中产生。这导致肝脏脂肪变性的发展，最终发育纤维化和微膜性肝硬化[2那3.]。

LAL基因(溶酶体酸脂肪酶基因[LIPA])的致病突变可能导致CESD或Wolman病(WD)的临床表现。Wolman病是一种严重的早发性疾病，由LIPA基因突变引起，导致LAL活性缺失[2]。它通常在生命的前几个月内致命。另一方面，CESD比WD更普遍，通常在生活中稍后提供。我们提出了一种患有CESD的患者，他在LIPA基因中具有新的疾病突变。

2.案例展示

一名五岁的南亚女性在前往印度途中意外发现肝肿大，在印度她出现高烧、呕吐和腹痛的急性症状。当时的血液检查显示肝功能轻度升高(AST 48 U/L, ALT 80 U/L)，腹部超声显示肝肿大，没有胆道或脾脏异常。医生给她开了抗生素，她的症状逐渐缓解。

回到美国一个月后，她的儿科医生发现她的肝脏持续肿大，并出现了新的发烧症状。由于怀疑有热带传染病，她被转到急诊科。复查超音波显示持续性肝肿大。转氨酶(AST 133 U/L, ALT 112 U/L)仍升高。传染性检查为巨细胞病毒、甲型肝炎、莱姆病和疟疾阴性。她确实是eb病毒IgM阳性在传染病门诊随访时进行了重复血液检查，再次发现她有肝肿大(肋缘以下7cm)和轻度异常的转氨酶。腹部和骨盆的计算机断层扫描(图1)，显示肝肿大，但其他表现正常。她的发烧在两周内退烧了。除此之外，她身体很好，也没有服用任何药物。无肝脏疾病家族史。她的免疫接种是最新的。由于持续性肝肿大，她被转到肝脏诊所。

在肝脏门诊，她被注意到有一个扩大，坚实的肝脏，可触及肋缘下8厘米，没有相关的脾肿大。自身免疫性肝炎、WD和α -1抗胰蛋白酶缺乏症的检测结果为阴性。非空腹血脂异常;重复测试显示空腹总胆固醇为305毫克/分升，甘油三酯水平为142毫克/分升。

在临床怀疑诊断CESD的基础上，进行了肝脏活组织检查。它揭示了肝脏薄壁症中的弥漫性，微绒毛脂肪变性（图2(一个))．门管区被含有微细空泡物质的泡沫巨噬细胞扩张，这种物质是周期性酸-席夫阳性和抵抗淀粉酶消化。三色胶原染色显示轻度门静脉纤维化，早期伴有微妙的桥接纤维化。超微结构上，细胞质呈虫蛀样，可见脂滴和胆固醇结晶(图)2 (b))．无肝细胞坏死、胆汁淤积或胆管增生的迹象。

（一种）

（b）

肝脏组织被送往托马斯·杰斐逊大学温格博士的溶酶体疾病检测实验室。她的肝脏中酸性脂肪酶活性低，为7.2(没有由D. Wenger的实验室提供单位)。商业实验室的后续检测显示血液中溶酶体酸脂肪酶活性低(0.008 nmol/punch/h)。溶酶体酸脂肪酶基因序列分析表明，该患者为以下两个突变的杂合子:c.57_60delTGAG和c.894G>A。双亲均进行了突变分析。母亲被确诊为c.894G>A突变，而父亲则被确诊为c.57_60delTGAG突变。c.57_60delTGAG是一种新的CESD患者的突变，此前文献中没有描述过。

3.讨论

胆固醇酯储存疾病是一种常染色体隐性，慢性肝病引起的LAL缺乏。其同源基因位于染色体上10Q23.3-Q23.3 [2]。溶酶体酸脂肪酶通过受体介导的内吞作用递送至溶酶体的胆固醇酯和甘油三酯，缺乏症导致肝细胞中胆固醇酯和甘油三酯的积累[2]。该基因的突变导致两种不同的表型:WD和CESD。两者均表现为高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高密度脂蛋白缺乏和继发于肝脂肪变性的肝肿大[2]。完全没有LAL活性导致WD，而CESD是由于导致酶活性的部分丧失的突变。被诊断患有CESD的儿童通常具有更好的预后，但通常仍可能在寿命期间仍然需要肝移植。它们也有风险，患心脏病的并发症。

我们的患者的症状和介绍是CESD的典型。肝脏的组织学和超微结构检查以及显着低的LAL活性证实了这种诊断。DNA测序证实了一种新的肝突变的存在。它是一种四核苷酸缺失，在LiPA基因的外显子2中的C.57_60deltgag。预计该突变导致缺失下游（p.e20Fs）下游的过早平移停止，因此感觉是致病突变[4.]。在我们的患者中发现的第二个突变是一个之前描述的致病突变，c.894G>， LIPA基因第8外显子的改变，导致mRNA剪接改变和第8外显子跳过[5.]。

目前的管理仅限于防止血脂异常的不良反应。使用他汀类药物[6.那7.]和其他降胆固醇药物，如消胆胺和依折麦布[1那8.那9.都与降低总胆固醇和增加HDL有关，HDL对心脏有保护作用。由于患者年龄小，他汀类药物和依折麦布均未被用于治疗其高胆固醇血症。此外，这些药物不能逆转肝脏中脂质的积累。患者可能继续发展为肝硬化和肝功能衰竭。肝移植作为一种治疗方法已成功应用[1那10.那11.]。最近由Sebageva Biopharma（Lexington，Ma，USA）开发了Sebelipase Alfa的直接酶替代疗法，目前正在进行人类试验[3.那12.]。最近有报道称，在一项3期双盲安慰剂对照试验中，西贝利培酶替代酶治疗可改善谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)，并相对降低肝脂肪分数[13.]。因此，酶替代疗法是一种很有前途的治疗方法，可能会改变WD和CESD患者的长期预后。

信息披露

Patrick Lin和Sheela Raikar是共同第一作者。

利益冲突

作者声明本论文的发表不存在利益冲突。

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