小说SMAD3突变患者发育不良左心综合征与重大主动脉瘤

抽象

单倍性贫血引起的动脉瘤-骨关节炎综合征(AOS)SMAD3是家族性综合征胸主动脉瘤和夹层（TAAD）的最近描述原因。我们确定了新的SMAD3突变与发育不全左心脏综合征（HLHS）谁开发逐步主动脉瘤需要手术更换neoaortic根，升主动脉和近端主动脉弓的患者。家庭筛选突变透露，他的父亲，谁拥有AOS的血管和骨骼特征，和他的兄弟，谁是无症状的，也有致病性突变。这是第一例报告SMAD3突变与左室发育不良综合征心脏的患者。这种情况下凸显对先天性心脏疾病动脉瘤的已知原因谁开发动脉瘤疾病，因为它可能影响显著的患者和他们的家庭成员的管理基因检测的重要性。

1.简介

家族性胸主动脉瘤可分为综合征型和非综合征型。腹主动脉瘤多为零星发生，而胸主动脉瘤和夹层(thoracic aortic动脉瘤and夹层，TAAD)是常染色体显性遗传，外显率降低，表达可变[1]。引起综合征型和非综合征型TAAD的基因编码蛋白质，这些蛋白质构成了与结缔组织相关的结构成分，而结缔组织是TGF-的关键成员β信号通路或平滑肌细胞收缩单位的组成部分。家族性TAAD的非综合征病因的遗传病因在很大程度上是未知的;然而，一些基因包括，MYH11,ACTA2和MYLK有牵连[2- - - - - -4]。的TAAD的综合征形式遗传原因包括FBN1，马凡综合征的原因，SLC2A10，动脉弯曲综合征的原因，和TGFβR1,TGFβR2和最近鉴定的TGFβ2，所有这些都会导致洛伊斯-迪茨综合征[5- - - - - -9]。

2011年SMAD3，可引起一种新的胸主动脉瘤和剥离综合征。这种疾病的特征包括大多数患者的早期骨关节炎，作者建议将其命名为动脉瘤-骨关节炎综合征(AOS) [10]。除了动脉瘤和夹层、早期骨关节炎和其他全身性发现，先天性心脏病包括持续性动脉导管、房间隔缺损、肺动脉瓣狭窄、房颤和二尖瓣主动脉瓣缺损的患者也被观察到SMAD3(11]。SMAD3编码TGF-β的细胞内构件β信号转导通路即激活或抑制基因转录。在杂合突变SMAD3导致TGF-多种成分表达增加β通路，其包括磷酸化SMAD2，总SMAD3,TGFβ1和结缔组织生长因子10]。

我们报告了一名14岁男孩先天性左心发育不良综合征(HLHS)，在完成阶段性姑息治疗后，他出现了严重的新主动脉和近端弓动脉瘤，并发现了一种新的致病机制SMAD3突变。在家庭中的进一步测试显示，在风险家庭成员的额外和谁是提供适当的心血管和骨科检查。

2.案例展示

先证者，一名14岁的男性，被设想通过体外受精继发不孕，并与二尖瓣发育不全和主动脉瓣狭窄左室发育不良综合征心脏出生前诊断。他接受姑息上演重建，包括改良Fontan程序。他发展了他的重建升主动脉和neoaortic根和他的家乡肺动脉瓣返流的显著动脉瘤扩张。He underwent partial replacement of his neoaortic root with a 24 mm Hemashield graft at an outside institution. Due to significant residual neoaortic regurgitation, he underwent neoaortic valve replacement with a 25 mm On-X prosthetic. Subsequently, over a few years, he exhibited progressive dilatation of the remaining neoaorta reaching a maximal dimension of 5.2 cm. He presented to the emergency room with history of severe chest pain radiating to the neck following exercise. Computed tomography scan ruled out the presence of an aneurysmal rupture or dissection but revealed a fusiform aneurysmal dilatation of the ascending aorta with greatest dimensions of the ascending aorta of 4.1 cm (AP) × 4.4 cm (RL) (Figures1(一)和1 (b))。他接受了主动脉根、升主动脉和部分横主动脉弓置换术，用26毫米织涤纶(Hemashield)移植，再植入机械假体，以及在移植体一侧再植入近端原生升主动脉。升主动脉和原生肺动脉镜检显示弹性动脉富粘多糖区及纤维化，弹性纤维碎裂、无组织。此外，主动脉显示营养不良钙化(图)2(一个)和图2（b）)。

已知基因的先证者后行测序导致胸主动脉瘤和夹层。下一代测序，随后通过Sanger测序，发现该先证者具有新颖的，致病SMAD3突变，c.3G> A（第Met1Ile）（图3.)。一级亲属中筛选出的SMAD3突变。验方46岁的父亲和9岁的弟弟也被发现患有此病SMAD3c.3G> A突变。受影响的家族成员经胸超声心动图和磁共振血管造影脑，颈，胸，腹，以及骨盆的（MRA）;先证者的MRA正常。父亲，现在46 a来有他的颈椎和他的膝关节骨性关节炎的椎间盘退变。Echocardiogram revealed aortic root dilation with a diameter of 4.0 cm and mitral valve prolapse with mild to moderate mitral regurgitation. MRAs of the neck, chest, abdomen, and pelvis were normal. The proband’s brother had a normal echocardiogram and total body MRA. His past medical history is significant for left sided inguinal hernia requiring surgical repair. Of note, the proband has no evidence of osteoarthritis. Additional screening for theSMAD3推荐在扩展亲属中进行突变。

3.讨论

在这份报告中，我们描述了一个HLHS先证者谁开发显著主动脉瘤在其中的氨基酸真消化率的遗传原因的临床测序揭示了致病突变SMAD3。对先证者家庭成员的检测导致对迄今为止另外两名家庭成员的严重健康风险的确认。识别的SMAD3先证者父亲的突变也解释了他的整形并发症。而其他的先天性心脏缺陷，如持续性动脉导管、房间隔缺损和肺动脉瓣狭窄，则在合并的患者中被观察到SMAD3突变，据我们所知，这是与HLHS报道的第一例。

该家族的研究结果与先前描述的AOS患者的表型一致。大多数先前描述的突变在SMAD3与TAAD家庭进行观察，朝向主动脉瘤和夹层表型[暗示的偏置10,11]。在这个家庭的患者只有先证者，谁开发显著neoaortic瘤经过广泛的心脏手术史为他的先天性心脏缺陷筛选后确定。

AOS在这个家族中的表型是年龄依赖性与46岁的父亲同时表现出血管和骨骼特征，而9岁的弟弟既不。这与很多以前的报告相一致;然而，最近的一项研究Wischmeijer等。报道患者为年轻的病理主动脉扩张12个月[12]。通过Hilhorst-Hofstee等人的报告。15号染色体打乱了意料之外的拷贝数变异SMAD3在主动脉夹层风险透露了一个三代家庭。这包括12岁的先证者最初调查了轻度精神发育迟滞和一个4岁的表妹无症状。这两个孩子在这个家庭有上升的异常特征主动脉比窦管交界处宽;笔者质疑，如果这可能是未来扩张的第一个迹象[13]。在我们的病例中，先证者9岁的弟弟(经胸超声心动图和MRA均正常)的升主动脉也比窦管连接处宽(升主动脉= 2.4 cm，窦管连接处= 2.2 cm)。

在先天性主动脉病变的主动脉扩张术如二叶主动脉瓣和主动脉缩窄有很好的描述，并且紫绀型先天性心脏疾病，洛四联症已经与在环扩张和窦在88％和87中出现的最广泛研究分别％的患者[14]。Neoaortic根部扩张也已在其它CHD观察到真实包括以下主动脉开关操作的大动脉转位，[15,16Ross手术治疗先天性主动脉瓣疾病[17和动脉干[18]。针对我们的病例，Cohen等人报道了一组HLHS患者在分期姑息后出现的新主动脉根扩张和瓣膜返流[19在他们的53名患者中;主动脉根部扩张和主动脉瓣反流分别占98%和61%。切断肺动脉主干，在全身性压力下显露新主动脉根(原肺根)，这是所有外科手术的共同点，此时肺瓣膜变成了新主动脉瓣。有研究表明，在这种情况下，主动脉扩张可能是血管壁血流受到影响的结果[19]。

虽然HLHS患者在阶段性姑息后常观察到新主动脉根扩张和主动脉瓣反流，但我们患者的动脉瘤程度在这个队列中并不常见。此外，根据文献，重大动脉瘤形成导致剥离并不典型。一名26岁HLHS男性报告主动脉夹层，经胸超声心动图测量主动脉根部7.8 cm [20.]。没有报道关于该病人或他的家族病史的表型的额外资料。

先证者的表型和他的父亲是什么至此已经描述了动脉瘤，骨关节炎症，这使我们得出这样的结论c.3G>中的突变一致SMAD3在这个家族中发现的是致病的，这是他们临床发现的一个解释。该家族中AOS的发现有助于筛查高危家族成员，发现早期血管疾病，并对其父亲的先发性椎间盘病变和退行性椎间盘病变的动脉瘤史和关节炎史提供了解释。这个病例强调了筛查先天性心脏缺陷患者已知动脉瘤疾病的遗传原因的重要性。

利益冲突

作者宣称没有关于本文的发布利益冲突。

参考文献

1. D. M. Milewicz，H.陈，E.-S.Park等人，“降低的外显率和家族性胸主动脉瘤/夹层可变表现度，”美国心脏病学杂志第82卷，no。4，第474-479页，1998。查看在：出版商的网站|谷歌学术
2. L. Zhu, R. Vranckx, P. K. Van Kien等人，“肌球蛋白重链11突变导致与胸主动脉瘤/主动脉夹层和动脉导管未闭相关的综合征，”自然遗传学第38卷第2期3，第343-349页，2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术
3. D.-C.郭H. Pannu，五瀚Fadulu等人，“突变平滑肌α肌动蛋白（ACTA2）导致胸主动脉瘤和夹层”自然遗传学第39卷，no。12，第1488-1493页，2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术
4. l . Wang,华盛顿特区。Guo, J. Cao等，“肌球蛋白轻链激酶突变导致家族性主动脉剥离，”美国人类遗传学杂志卷。87，没有。5，第701-707，2010。查看在：出版商的网站|谷歌学术
5. H. C.迪茨，G. R.切割，R.E。Pyeritz。等，“马凡综合征所引起的原纤维蛋白基因中的复发性从头错义突变”，自然第352卷，no。1991年，第337-339页。查看在：出版商的网站|谷歌学术
6. P. J. Coucke，A. Willaert，M.W。韦塞尔斯等人，“在葡萄糖转运GLUT10 ALTER血管生成和动脉原因迂曲综合症的突变，”自然遗传学第38卷第2期4，第452-457，2006年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
7. B. L. Loeys, J. Chen, E. R. Neptune等人，“TGFBR1或TGFBR2突变引起的心血管、颅面、神经认知和骨骼发育改变综合症，”自然遗传学第37卷，no。3, 2005年第275-281页。查看在：出版商的网站|谷歌学术
8. C. Boileau, D. C. Guo, N. Hanna等，“TGFB2突变导致家族性胸主动脉瘤和与马凡综合征轻微系统性特征相关的解剖，”自然遗传学第44卷，no。8，第916-921页，2012。查看在：谷歌学术
9. M. E.林赛，D. SCHEPERS，N. A.波拉等人，“失功能突变TGFB2原因胸主动脉瘤的综合征呈现，”自然遗传学第44卷，no。8，第922-927，2012。查看在：谷歌学术
10. I. M. B. H.范·德·拉尔，R. A.奥登堡，G.帕尔斯等人，“在SMAD3突变引起主动脉瘤和夹层早发骨关节炎的病征形式，”自然遗传学第43卷，no。2，第121-126页，2011。查看在：出版商的网站|谷歌学术
11. I. M. B. H.范·德·拉尔，D.范德瓦林德，H. E. G.黄曼迪等人“的SMAD3相关的动脉瘤骨关节炎综合征的表型谱”中华医学遗传学杂志卷。49，没有。1，第47-57，2012。查看在：出版商的网站|谷歌学术
12. a . Wischmeijer, L. Van Lear, G. Tortora等，“由新型SMAD3突变引起的婴儿期胸主动脉瘤-骨关节炎综合征:表型的进一步描述”，美国医学遗传学A部分卷。161，没有。5，第1028年至1035年，2013。查看在：出版商的网站|谷歌学术
13. Y. Hilhorst-Hofstee, a . J. Scholte, M. E. Rijlaarsdam等人，“染色体15的拷贝数变异扰乱了SMAD3，揭示了存在主动脉夹层严重风险的三代家庭，”临床遗传学卷。83，没有。4，第337-344，2013。查看在：谷歌学术
14. W.-Y.冲，W.王小亭，C. S. W.秋月和Y.-F.祥“主动脉根部扩张和法洛四联症修补术后患儿的主动脉弹性性能，”美国心脏病学杂志卷。97，没有。6，第905-909，2006年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
15. M.休利汉，S. D. Colan，G. Wernovsky，U.马斯沃里，J.E迈耶Jr.和S. P.桑德斯，“主动脉吻合，环，和根在婴儿期执行的动脉切换过程后的生长，”循环卷。88，没有。2，第615-620，1993。查看在：谷歌学术
16. 马瑞诺、沃诺夫斯基、麦凯欣尼等人，“动脉转换后的新主动脉瓣功能”，心脏病在年轻卷。16，没有。5，第481-489，2006年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
17. R. C.埃尔金斯，D. M.汤普森，M. M.巷，C. C.埃尔金斯，和M. D.佩顿，“罗斯操作：16年的经验，”胸心血管外科杂志卷。136，没有。3，第623-630，2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术
18. W. F.卡罗E. D.麦肯齐和T. C. Slesnick，“患者的动脉干根部扩张，”先天性心脏病第6卷，no。3, 2011年228-233页。查看在：出版商的网站|谷歌学术
19. M. S.科恩，B. S.诺，D. B. McElhinney等人，“新主动脉根部扩张和瓣关闭不全长达21年上演重建发育不全左心脏综合征之后，”美国心脏病学会杂志第42卷，no。3，第533-540页，2003年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
20. M. Egan, A. Phillips，和S. C. Cook，“成人丰坦主动脉夹层与主动脉根部增大，”儿科心脏病学第30卷，no。4，第562-563页，2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术

版权

版权所有©2014克里斯蒂K.杰拉德等人。这是下发布的开放式访问文章知识共享署名许可，其允许在任何介质无限制地使用，分发和再现时，所提供的原始工作正确的引用。