47、XXY核型缺失15q11.2-q13男孩Angelman综合征与Klinefelter综合征的非典型关联

摘要

Angelman综合征(AS, OMIM 105830)是一种具有明确临床诊断指南的神经遗传疾病，表现为严重发育迟缓和言语障碍、平衡和行为障碍、小头畸形、癫痫发作，并有特征性脑电图(EEG)。大多数AS病例(70%)是由母源染色体15q11.2-q13缺失引起的。AS的频率估计在1/10000到1/20000之间。克兰费尔特综合征(KS)的发生是由于存在一个额外的X染色体(核型47,XXY)。KS的主要特征是小睾丸、高促性腺功能减退、男性乳房发育、学习困难和不育。我们介绍的是，据我们所知，第一例同时患有KS和AS的患者，其原因是母源染色体上的15q11.2-q13缺失以及父源染色体上的额外X染色体。他表现出畸形特征、轴性肌张力减退和运动技能习得迟缓。早期诊断对儿童最佳治疗至关重要;这是最早诊断的AS病例之一，可能是由于存在两种综合征。本文所述患者的临床发现可能有助于确定其他病例和评估这些家族的复发风险。

1.介绍

Angelman综合征(AS, OMIM 105830)是一种具有明确临床诊断指南的神经源性疾病，其特征是严重发育迟缓、言语障碍以及平衡和行为障碍。其他常见的临床特征包括小头畸形、癫痫发作和特征性的脑电图(EEG) [1]。大多数AS病例(70%)是由母源染色体15q11.2-q13缺失引起的。其他不太常见的遗传机制有15条染色体的父系二染色体(7%)，印迹缺陷(3%)，或母体的突变UBE3A基因(11%)(2]。AS的频率已被估计为1/10000 1/20000和[之间3.]。对于没有染色体重排或生发嵌合体的缺失病例，复发风险小于1% [4- - - - - -6- 50%的母系遗传印迹中心缺失或UBE3A突变[7]。

克氏综合征（KS）也显示出明显的临床特征，虽然没有严格的规定进行诊断存在。在堪萨斯州的主要特点是小睾丸，hypergonadotropic性腺机能减退，男性乳房发育症，学习困难和不育[8]。KS的发生是由于存在额外的X染色体(核型47,XXY)，潜在的假设遗传原因是一些基因逃脱了额外X染色体的失活[9]。KS影响一在150每10万男性新生儿，是男性最常见的性染色体异常。由于KS患者表现出极大的表型变异，大多数患者生命的第二个十年中的诊断，因此很难诊断KS无细胞遗传学分析。在某些情况下，染色体分析，由于发育迟缓，学习困难或行为问题[执行10]。

考虑到AS和KS的发病率，两种综合征同时发生的概率仅为600 - 1200万分之一左右。

在这里，我们提出了什么是，据我们所知，第一个病例的病人，同时有KS和AS由于15q11.2-q13缺失母染色体。到目前为止，关于KS和其他微缺失综合征的患者报道较少:有6例父系衍生染色体15q11.2-q13缺失导致的KS和普瑞德-威利综合征(PWS)被发表[11， KS和22q11微缺失患者[12]和KS和7q11.23缺失（威廉斯综合征）的组合[13]。

2.患者描述

这是一个健康的33岁母亲生下的第二个孩子，她之前有一个健康的儿子，现在已经3岁了。父母无血缘关系，无显著的家族史。在怀孕期间，她患上糖尿病，但饮食控制得很好。母亲报告第一次胎儿运动是在妊娠22周，整个妊娠期间胎儿运动减少。原胎是在妊娠37周时自然分娩的。出生体重3190克，头围34厘米。Apgar评分为9分(1分)、9分(5分)、10分(10分)。出生时出现严重肌张力减退、进食困难和持续哭闹。

8个月时，他的头围为46厘米(p75)，体重9555克(p90)，身高70厘米(p75 - p90)。他表现出运动技能的获得延迟，他不能保持坐着或处理物体，并观察到轴性肌张力减退。他表现出畸形特征，枕骨扁平，薄上唇，宽嘴，舌头突出，鼻根宽，斜视发散(图)1)。脑部核磁共振显示了一个结构正常的大脑。

The EEG at 8 months showed diffuse high-amplitude 4–6 Hz activity and posterior intermittent rhythmic delta waves. No epileptiform discharges were observed. Three months later, the EEG showed no significant changes. Chromosome analysis and PWS/AS were performed due to dysmorphic features and hypotonia.

所有参与临床和分子遗传学研究的参与者均获得知情同意。这项研究符合《赫尔辛基宣言》的原则以及我国机构审查委员会确定的要求。

外周血细胞遗传学分析显示47条染色体，有一个额外的X染色体，核型47，XXY（KS）。FISH分析用特异性探针（D15Z1 / SNRPN / PML）[Vysis公司，Downers Grove的，IL]揭示了缺失的SNRPN轨迹。核型:47岁,XXY。伊什德尔(15)(q11.2q11.2) (SNRPN-)(数据2和3.)。

亲本核型无缺失或重排现象。

使用多重连接探针扩增方法学分子分析（SALSA MLPA probemix试剂盒P245-A2，MRC-荷兰，阿姆斯特丹，NL）证实了PWS / AS临界区域的删除，而位于15q24.1上对照探针的剂量是正常的。为了确定与15q11.2-Q13缺失染色体的起源，我们分析了5个微标记：D15S541,D15S11,和GABR3，位于PWS/AS的关键区域D15S131和D15S984位于临界区的外面，用作控制。分析D15S541,D15S11,GABR3标记证实母染色体15q11.2-q13缺失(AS)(图)4)。控制标记表明父系和母系15号染色体。

通过多重PCR分析X染色体上的一组微卫星来确定多出的X染色体的父系起源(图)3.)。

3.讨论

据我们所知，这是第一例AS和KS并存的患者。这两种症状的联合作用尚不清楚，因为患者目前只有11个月大。KS的主要表型效应在35岁左右表现出来，而AS直到出生后2-3年才出现。这是最早诊断的AS病例之一，可能是由于存在两种综合征。由于典型的KS临床特征要温和得多，我们可以预期他将表现出的主要表型特征将是AS。结果表明，多出的X染色体来自父系，缺失的15条染色体来自母系。父系和母系的性染色体不分离是引起KS的同等原因。父母都很年轻，有正常的核型。因此，这些异常在我们的病人中很可能是一个巧合。基于此，我们估计这两种综合征在下一次妊娠复发的风险是低的。

早期诊断对儿童最佳治疗至关重要。几乎所有as患者都存在异常脑电图，故将其作为诊断标准[1,14]。已有研究表明，脑电图异常与年龄有关，通常出现早，随年龄而减少[15]。癫痫发作是AS患者常见的特征[1]。我们的病人没有发现癫痫和脑电图异常，可能是因为他11个月大，这些通常在22-24个月大时才会发生。

最可能的情况是这两种情况都是巧合。因此，要计算风险，必须分别考虑这两种情况。因此，有不常见临床特征的KS患者，如肌张力减退、进食困难或在我们的患者中观察到的频繁大笑，可以考虑评估其他相关情况。由于在产前没有AS和/或KS的表现，我们建议对这对夫妇进行细胞遗传学产前诊断，并对AS进行FISH或array-CGH诊断。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

承认

作者要感谢病人和他的家人，感谢他们的合作和提供的数字。

参考文献

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