Microduplication 3 p26.3涉及认知发展

文摘

我们在这里报告一个34-month-old男孩与全球发展迟缓分子核型分析和脆性X染色体研究。分子核型分析显示在3 p26.3 microduplication区域涉及的一部分CHL1和CNTN6基因。几个删除,一个易位,一个重复以前被描述在这一地区的3号染色体。的CHL1基因已被建议作为dosage-sensitive基因与认知发展的关键作用,所以microduplication报道这似乎与我们患者的表型。

1。介绍

异常染色体的短臂上的远端部分3是罕见的和没有完全理解。删除最特征明显异常。在大多数情况下,他们发生新创尽管一些家族病例报道,(1- - - - - -8]。这些缺失的范围从1到几megabases,但缺失的程度并不与表型严重程度有关。临床综合征包括智力障碍、低出生体重、微三角头,和特点上睑下垂等面部特征,telecanthus, downslanting睑裂,和小颌畸形。许多基因已被牵连发挥作用:CRBN和CNTN4已经提出引起典型的3 p删除综合症(9,10),CHL1提出了基因扮演另外一个角色在认知障碍8,11- - - - - -13]。的参与CHL1基因已经在之前四个案例研究报告:三删除仅限于3 p26.3 [6- - - - - -8只有等)CHL1基因易位(12),一个小说microduplication [13)(图1)。在这些情况下3 p的增长异常和典型的面部特征缺失综合症缺席。非特异性智力障碍是主要的特征。

有趣的是,之前报道3 p26.3 microduplication案例体现患者携带类似的临床特征CHL1基因缺失,即非特异性智力障碍和癫痫(13]。癫痫也出现在一个孩子的亚微观的3 p26.3删除只包含非邻接终端CHL1基因(6]。

我们已经确定了第二个案件3 p26.3 microduplication包含的一部分CHL1基因以及CNTN6基因。我们的案例提出了运动和语言发育迟缓和一些自闭症的特性。

2。材料和方法

基因组脱氧核糖核酸(DNA)是孤立于外周血使用Gentra Puregene血液工具包(试剂盒基因组学、十分、华盛顿、美国)根据制造商的指示。0.1微克的基因组DNA标签使用Affymetrix细胞遗传学试剂盒和标记的DNA被应用到一个Affymetrix全基因组750 k芯片根据制造商的指示(美国CA Affymetrix Inc .)。数组是扫描和数据分析使用Affymetrix染色体分析套件(底盘;版本1.0.1)和解释的援助UCSC基因组浏览器(http://genome.ucsc.edu/)[14]。基因组坐标都是来自于2009年2月(hg19)人类参考序列(NCBI构建37),和基因和在线孟德尔遗传在人(人类)引用来自RefSeq和人类条目,分别为(14,15]。

外周血样本收集肝素的渊源者和根据标准细胞遗传学培养协议。基于重复区域分子核型分析,揭示了两个3 p26.3 locus-specific细菌人工染色体(BAC)探针,rp11 - 739 i20 (SpG) (hg19坐标:chr3:190,761 - 349109)和rp11 - 203不断化解(热点)(hg19坐标:chr3:871,241 - 1019847),选择从人类BAC DNA library-32K集。他们贴上了绿色和橙色荧光染料,分别。的荧光原位杂交(鱼)方法遵循的程序Pinkel et al。16)做了一些调整。Codenaturation是通过将陷入一个热循环(ptc - 200)预热到87°C 2分钟。一夜之间,幻灯片被杂化湿室在37°C。第二天,幻灯片受到严格的清洗在0.4 x SSC在74°C 2分钟后跟2 x SSC在室温下1分钟。幻灯片风干后,8μL安装介质(Vectashield)应用于每一个幻灯片。鱼10日进行中期细胞。捕获的图像使用MetaSystems伊希斯蔡司AXIO成像仪成像系统,M1与顺序DAPI荧光显微镜,和光谱绿色和光谱橙色过滤器设置。

3所示。病例报告

病人是第二个男性健康nonconsanguineous父母的孩子。没有家族病史症状或发育迟缓。他四岁的弟弟是正常的。他出生在妊娠38周通过紧急剖腹产臀部位置。他的出生体重2930克(2日到9日百分位)(17]。没有产前或产时并发症的问题。他出生并指的正确的第四和第五掌骨缩短小指和拇指发育不全的权利。仔细检查发现他的第二和第三部分并指在两只脚的脚趾。他接受了手术纠正他的右手并趾(骨性结合分工和插入中间的真皮脂肪移植)在近15个月,等待他的拇指的手术。

病人被称为儿科服务总值大约15个月的年龄汽车发展问题的关注。这是第一次注意到在5个月的年龄。他可以支持10个月和独立坐在13个月的年龄。由15个月他还不是把自己站或爬行。考试的15个月显示重量10.05公斤(10到25百分位),长度76.6厘米(第25百分位),和一头围47.5厘米(50至75)。在此之前,据报道他的生长参数跟踪在10到25百分位数。他完整颅神经和正常的在他的上肢神经学。下肢检查发现轻微的pes和和增加语气尤其是在跟腱。和和语气是更重要的在左边。膝盖和脚踝混蛋hyperreflexic但足底都是下行。 The rest of the examination was unremarkable. The dominant finding was lower limb spasticity.

当出现在25个月大的时候,他注意到仍然延迟在运动领域也推迟了在其他领域。精细运动技能和接受和富有表现力的语言技能是在18个月大的发展阶段和社会和自我保健技能在12个月的阶段。他观察到有一个很大的突出的前额和鼻子按钮形状,但没有总变形特性。没有特点的面部特征的3 p缺失综合症被观察到。特性他证明暗示自闭症谱系障碍的重复活动,专注于旋转的轮子,电阻的变化,和高度敏感,人们触摸他的腿。总而言之,不过,他并不认为一个自闭症谱系障碍。

他被称为语言语言治疗师,理疗师,神经发育治疗师。在这些卫生专业人员在几个月他取得了重大的进步。28个月的年龄,接受和表达语言领域都温和推迟到22 - 24个月的水平。他的粗大运动技能也只有轻微的延迟。由32个月他可以调动15米和换乘站通过与一只胳膊half-kneeling支持。下肢痉挛状态改善。

他接受了总体调查发育迟缓。他大脑的磁共振成像扫描是不起眼的,他的肌酐激酶水平是35 U / L(正常年龄范围30 - 150)[18]。脆性X测试涉及PCR扩增,然后荧光技术毛细管电泳确定内的CGG重复数FMR-1基因(19]。他被发现有一个正常的CGG重复30的长度。

分子核型分析显示913 kb的等位基因失调涉及3 p26.3地区(chr3:231,390 - 1144815;hg19坐标;数据未显示)。这种等位基因失衡是复杂的,它包含大约220 kb的中性拷贝数两侧地区符合重复拷贝数变化。这些侧翼区域,对应chr3:231,390 - 336272和chr3:559,569 - 1144815,包括氨基末端区域CHL1和CNTN6分别为基因(图1)。

鱼的研究渊源者进行的基因的拷贝数的变化来确定被分子核型分析是由于一个串联重复的事件。Locus-specific调查显示目标杂交两种同系物的染色体的短臂上。3,以增强信号探针在同一同系物(图2)。这些结果表明存在两个串联重复在靠近彼此,支持分子核型分析结果。

4所示。讨论

的CHL1基因编码一种蛋白质,这种蛋白质是L1基因家族的一部分神经调节大脑细胞粘附分子的迁移和突触发生(11]。强烈表达在中枢和周围神经系统。我们的重复区域包括三个转录变异;只有5′非翻译区记录的变体1和2中包含重复的部分。的部分CNTN6基因复制也对应于一个翻译区。的CNTN6基因编码一种神经粘附分子是免疫球蛋白超家族的一部分(20.,21]。这个基因在形成中扮演重要角色,维护和功能的可塑性在中枢神经系统神经网络。

拟议中的致病机制3 p删除综合症是haploinsufficiency几个关键基因(12,22]。越近端3 p基因(CRBN和CNTN4)被认为占变形特性9和精神发育迟滞10),而远端基因,CHL1,也可能参与认知功能受损12,13]。

在有限数量的异常局限于案例研究CHL1基因(图1),变形特点各有不同,但通常是某种程度的认知障碍。在一个家庭报道Pohjola et al。7),渊源者和他的母亲携带相同的1.1 Mb删除,只包含CHL1基因。先证者的临床表现包括身体发育缓慢,头小畸型、网状色素沉着过度的皮肤,发脾气,和严重的学习障碍。他的面部畸形特征包括hypotelorism、低额头,长,薄,尖鼻子。他的生长参数,除了头围,都在正常范围内。他的母亲共享类似的面部特征,除了hypotelorism和小头畸形。她的成长和发展是完全正常的。作者建议渊源者的典型报告可能显示两个单独的症状:3 p删除负责轻度精神发育迟滞,和其他功能,包括皮肤色素沉着过度,造成不同但原因不明(7]。

在报告Cuoco et al。6),终端删除只携带CHL1基因从一个正常的父亲传播影响的两个儿子。两个儿子有轻度精神发育迟滞特征学习和语言障碍,而不是不同的3 p删除表型的特点。两兄弟的生长参数在正常范围内。第一个儿子也tonic-clonic癫痫,第一个在8岁时,需要与单药治疗。父亲,带着同样的3 p删除,已完成的研究作为一个牙医和从来没有任何物理损伤(6]。

第三个案例研究发现一个人与非特异性精神发育迟滞易位46,Y, t (X; 3) (p22 . 1; p26.3) [12]。他的临床表现包括整体动作迟缓,智力水平低,智力迟钝、注意力差,和温和的仿说。Xp断点并不影响一个已知或预测断点中断造成的表型可能是等位基因之一CHL1单独的基因。第二个CHL1等位基因测序,基因内变异被发现。这种情况下还支持haploinsufficiency的发病机理CHL1非特异性精神发育迟滞。作者更进一步目录Chl1表达水平在老鼠hipoccampi。Chl1是鼠标直接同源的CHL1(L1的亲密同族体)。作者发现,发现Chl1海马体的基因表达水平的背影^{+ /−}老鼠在野生型小鼠中发现的一半,但通过异常与正常行为。

在第一个案例研究报告microduplicationCHL1基因,整个基因被复制(13]。女孩的表型在这项研究包括智力障碍。她总开发进展正常,达到她的第一个动作的里程碑在正常时间。她标志着语言发展延迟两年之后。她还显示阵发性眼睑肌阵挛从3个月至3年,普遍tonic-clonic发作,开始在她的第二年所需的生活和双重治疗。她之后,直到16岁的时候,在这个阶段仍然显示重要的智障。作者没有假设模型的发病机理CHL1基因重复。他们认为microdeletion和microduplication都相似的表型;然而,他们承认报道患者的数量太低声称这充满信心13]。

此外,基因型与表现型的关系是复杂的观察,删除和复制涉及不完全外显率13]。两个家族的删除CHL1基因(6,7)和重复(13)都是通过健康的父母。在的背影^{+ /−}老鼠,有一个从正常到异常行为(12]。这个频谱可能来自不同的遗传背景的老鼠在这些研究中使用;因此,遗传因素之外确定的基因拷贝数异变在人类病例报告可能发挥作用在观察表型变化。

小规模复制及其表型频谱多样化,广泛,和不完全理解23]。他们被认为做出显著贡献的基因组变异在创建表型多样性和在某些情况下引起疾病(23]。与dosage-sensitive基因,和超表达表型可以产生相同的表型,或不同的表型。对于前者,基因平衡假说表明,不足和过度的基因编码的蛋白质组成multimeric监管蛋白质复杂的干扰蛋白质亚基的化学计量学和可能导致相同的临床表型尽管潜在的分子机制(不同23]。量不足这是反驳的假说,这表明haploinsufficient基因是需要在异常高的水平,所以他们更敏感比增加剂量减少。这一假说解释了不同的表型在——和超表达的基因。

不幸的是,这里的情况报道有几个主要的表型和基因型的差异相比CHL1重复的情况下我们无法证实一个明确的表型,明显不同于病人携带CHL1基因缺失。在表型的情况下,电机延时,在这种情况下,一个关键特性不明显在前面microduplication情况。正如上面提到的,前面的情况下达到她的第一个动作里程碑在正常范围内,并没有报道下肢痉挛状态。此外,她的演讲推迟发作是晚于我们的案例。后的先前的研究的优势学科,直到16岁的时候,当她继续显示重要的智障13]。不幸的是,由于我们的情况是3岁以下的,知识的评估是不完整的。

远端复制地区在我们的例子中(只有104 kb的5′区域CHL1基因)小于先前的1.07 Mb microduplication包括了整个报告CHL1基因(13]。复制的氨基末端区域的重要性CHL1和CNTN6基因是未知的。它们有可能影响整个各自基因的表达,甚至相邻的基因。有几个提议的转录因子结合位点上游的转录的开始CHL1基因重复段中包含的(14]。因此,重复断点侧翼的氨基末端区域CHL1基因可能导致中断,因此减少了基因表达。此外,有一个提出63个基点上游开放阅读框(uORF)在于记录5′端非翻译区1和2的CHL1基因(24]。已经提出uORFs来调节基因的表达在很大程度上降低转化效率的主要ORF (25]。

另一个异常的面积是在我们的例子中copy-neutral等位基因的两个重复的地区之间的不平衡。这个地区大约220 kb包含的其余部分CHL1基因,但没有其他基因。拟议机制的copy-neutral等位基因不平衡地区两侧重复区域可能包括两个独立的事件。第一个是减数分裂重组事件导致3 pte的重复区域。图3显示拟议机制的非等位的侧翼的两个基因同源重组涉及到重复的元素。等位基因不平衡的维护copy-neutral区域显示两个细胞系,都重复出现,但copy-neutral地区不同。细胞系的两者之间的地区复制可能经历了间隙段isodisomy由于同源染色体之间的交换和保留的只有一个重组的结果(26]。侧翼重复区域可能使干预地区3号染色体的交换活动。

5。结论

正如前面认可的,重复的患者的数量CHL1基因太小分类这个异常肯定疾病引起(13]。这种情况下增加了有限的文献和复杂化更复杂的染色体不平衡与其他报告。

在支持的其他情况下,这里的渊源者报道表明复杂的重组在3 p26.3及其与神经发育相关。再一次,我们的分析强调了理解的重要性dosage-sensitive基因的致病机制的不足和过表达状态,特别是CHL1基因,鉴于其认知发展的重要功能。在这方面,家庭研究正在进行的报道。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

引用

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