从一个家族臂间倒位重组染色体4:产前和成年Wolf-Hirschhorn表型

文摘

染色体的臂间倒位4能增加重组染色体的复制或删除4 p。我们报告一个家族Wolf-Hirschhorn综合征的特点是GTG-banding核型形成的情况下,鱼,和全息阵列分析,重组引起的染色体4 4 p16.3删除终端和终端q35.2重复。这是一个aneusomy由于重组发生在神秘的臂间倒位的杂合子减数分裂的载体。我们还描述了成年和产前表型与重组相关的染色体4。

1。介绍

WHS Wolf-Hirschhorn综合征()的结果远端染色体短臂的部分删除4 (4 p16.3)。临床特征变量,随着严重程度取决于缺失的程度,虽然最小诊断标准应包括典型的面部外观,协会生长延迟,精神发育迟滞、癫痫(1]。考虑到小型和大型4 p16.3删除与轻微和严重WHS的表型相关,分别Zollino et al。1)建议在三类WHS的分类根据临床表现,所有共享最低诊断标准:“温和”的形式(删除< 3.5 Mb)指轻度精神发育迟滞(MR)患者,可能流利的语言,通常由2 - 3岁独立行走;“古典”的形式(删除5日至18日期间召开Mb)的特点是主要的畸形,严重精神运动性延迟(PMD),延迟或缺乏演讲,和后期走;“严重”(删除> 22 - 25 Mb)有严重的PMD和先生,面部异常,严重的脊柱侧凸,精神的行为。在分子层面上,两个WHS的关键区域(WHSCRs)已确定:WHSCR地区,165 Kb大小,它位于约2 Mb D4S166和D4S3327[标记之间的端粒2,拥抱300 - 600 Kb的WHSCR-2地区位点之间的间隔D4S3327和D4S168映射远WHSCR约为1,9 Mb的端粒(1]。大多数4 p16删除参与WHS的发生新创,但在10% - -15%的情况下,衍生染色体4源自染色体重组的父母。四个不同的重组报告(1):(1)隔离4 p删除(70%的患者);(2)不平衡易位(22%);(3)反向重复与终端4 p删除(6%);(4)重组染色体4组成的矩形(4)不平衡臂间倒位与大4问段重复删除4 p (2%)。这里我们描述一个家族WHS的矩形(4)引起的终端4 p16.3删除终端4 q35.2重复。这是一个aneusomy由于重组发生在神秘的臂间倒位的杂合子减数分裂的载体。

2。材料和方法

2.1。临床报告

28岁的孕妇健康nonconsanguineous父母的第一个孩子,称为遗传咨询在妊娠14周(wg)先生在她的家族历史的存在。她的哥哥,一个23岁的男孩,面部先天性畸形,张力减退,PMD(独立走在24个月),先生,自2岁癫痫发作。他出生在第41届wg的诱导交付,后一个简单的怀孕(重量、W、2.5公斤;高度H, 49厘米;头围、HC、32.5厘米)。他还(W 53岁,8公斤,157 H, 7厘米,HC 50.5厘米)显示预处理和产后发育迟缓,近视,嘴唇和舌头领带,牙齿咬合不正,隐睾,社会行为,和频繁的呼吸道感染。产前后细胞遗传学分析和遗传咨询20 wg妊娠终止的。尸检显示胎儿生长迟缓(W、250克;H, 23.5厘米;HC, 15.5厘米),面部先天性畸形(距离过远,突出的眼睛,低点的耳朵,突吻鼻子,和温和的小颌畸形)以及缺乏主要的外部或内部的畸形。 In addition the weight of placenta was not up to expectation compared to week of gestations (W 85 g, corresponding to the 16th wg), with a single umbilical artery.

2.2。细胞遗传学和分子细胞遗传学分析

染色体分析在协议与意大利符合欧盟的指导方针。标准协议被用来建立文化和染色体的准备;应用条带技术GTG QFQ;分析是制定ISCN(后6]。其他的分子细胞遗传学分析(荧光原位鱼和阵列比较基因组杂交,杂交aCGH),应用于增加染色体水平的分辨率,是根据生产的协议。鱼分析使用TelVysion WHS 4 p / q和LSI / CEP4探针(美国德斯普兰斯Vysis)。全息阵列进行了使用全基因组BAC平台(ConstitutionalChip 4.0, PerkinElmer Wallac,图尔库,芬兰)dye-swap方法。平均空间分辨率是600 Kb和参考dna是商业的人类男性或女性dna池(Promega公司,麦迪逊,威斯康辛州,美国)。称为样本被逆转染料使用dye-swap实验分析方法组合样本DNA对性与人类商业DNA参考(Promega)。数据分析与OneClickCGH 4.3.3软件(PerkinElmer)和位置都是根据人类基因组构建36 (hg18、装配2006年3月)。

aCGH结果总是可视化通过鱼使用选定的BAC克隆在中期和/或核。•巴来自RP11-library (PerkinElmer Wallac图尔库,芬兰)。

3所示。结果与讨论

怀孕的病人的核型,执行GTG-banding(分辨率> 550乐队,图1(一)),显示一个4号染色体结构异常。定义重排,鱼是使用4 p (tel4p 4 p16.3轨迹D4S3359)和4 q (tel4q 4 q35.2轨迹D4S2930) subtelomeric特定的探测。tel4p信号位于4 q,而tel4q信号分裂。即两个tel4q减弱信号提出了4 p和q, 4日(图1(b))。这一发现了神秘的存在4号染色体的臂间倒位的两个断点映射区域内被tel4q探针(核型:46,XX,发票(4)(p16.3q35.2)。伊什发票(4)(p16.3) (D4S3359−, D4S2930 +) (q35.2) (D4S2930 +, d4 - 3359 +)]。进行羊膜穿刺术在18日工作组结合QFQ核型WHS TelVysion 4 p / q和鱼分析;我们确定了部分重复tel4q地区4 p和删除tel4p和WHS的临界区。异常染色体4被定义为矩形(4)和胎儿染色体组型是46,XX, rec (4) dup (4 q)发票(4)(p16.3q35.2)垫。伊什矩形(4)dup (4 q)发票(4)(p16.3) (D4S3359−, WHSC1−, 3′D4S29-30 + 5′D4S2930−) (q35.2) (D4S3359−, WHSC1−, 3′D4S2930 + 5′D4S2930 +)(数据1(c)和1(d))。怀孕20 wg被终止。核型分析和鱼与前所述探测器(TelVysion 4 p / q和WHS的),扩展到怀孕的病人的弟弟,显示相同的矩形(4)在胎儿染色体观察。此外,全息阵列分析被用来描述的大小删除4 p和4 q复制。是6293 Mb大小的4 p删除断点之间rp11 - 586 d19和rp11 - 91 b20克隆,最后保留和第一个删除的分别;4 q复制是0,67 Mb的大小。rp11 - 354 h17和RP11-45F23是最后平衡和第一个复制克隆,分别。据我们所知,在文献中报道只有三个家族WHS的情况下(表1)的存在造成的矩形(4)和远端4 p的部分染色体段的部分三染色体细胞远端4 q地区,导致父母的载体从减数分裂重组臂间倒位的大尺寸(3- - - - - -5]。众所周知,在大型倒互换部分很有可能发生,证明还存在的两个病人在我们的家庭,杂合子的遗传风险大发票(4)会很高。除了我们已经删除和复制aCGH大小。具体来说,4 p删除区域,大约6.293 Mb,包含(i) WHS关键区域(WHSCR e WHCRS2), (2)LETM1基因(7),1.9 Mb终端区域,两相关联的癫痫症,(3)1.9和1.6 Mb的端粒之间的地区负责面部先天性畸形和生长延迟,及(iv)地区的2.2 Mb端粒相关头小畸型(1]。三个基因地图4 q复制地区,大约0.67 Mb的扩展:FRG1、编码核蛋白质参与pre-mRNA拼接(8),TUBB4Q人类成员beta-tubulin表生的家庭(9),而FRG2,可能参与肌细胞生成(10]。他们所有的人都为facioscapulohumeral肌肉萎缩症(FSHD)候选基因。总的来说,删除,复制部分的大小,所含的基因和已知karyotype-phenotype相关性被删除的部分,建议4 p的损失远地区的独特原因胎儿和成人患者的临床特征。虽然4 p删除的程度是“经典”的范围内包括WHS的形式,缺乏严重和重大畸形,先生都存在语言和独立的开始走2岁,是“温和”的暗示WHS的综合症,而不是一种“经典”。

图1

(一)GTG部分核型,只有杂合子的第4染色体倒置载体(b)所示鱼淋巴细胞中期和tel4p tel4q探针的杂合子反演载体:tel4p探针信号(绿色)位于4 q subtelomeric地区,而tel4q探针(红色)显示一个信号对subtelomeric 4 q地区和subtelomeric 4 p地区(低密度)(c)鱼amniocyte中期。矩形(4)(箭头所示)显示tel4q探测信号的重复(红色)和缺乏tel4p探针信号(绿色信号正常染色体)。WHS (d)特定的探测信号(红色)不在矩形(4),而CEP4控制探针信号(绿色)显示在两个染色体4 (e)全息阵列染色体4。

4所示。结论

总之,成人患者介绍了核心WHS的表型,虽然胎儿,引起一些显而易见的原因的年龄相关性临床迹象,显示了一个表型局限于畸形的存在特性兼容综合症和宫内生长迟缓。WHS的胎儿的知识仍然是有限的,但少数情况下报告,讨论一个,显示出典型的颅面畸形WHS的迹象和严重IUGR(宫内生长迟缓)。

引用

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