检测染色体X; 18 Xq22.3断点和易位;18 q23处地区导致生育表型变量

文摘

我们描述一个家庭模式之间的gonosomal-autosomal易位染色体X和18,平衡和不平衡的形式,在男性和女性的兄弟姐妹。咨询了proposita hypergonadotropic性腺机能减退。核型分析显示一个平衡46 X, t (X; 18) (q22.3; q23处)基因型。妹妹的渊源者与不规则月经出现月经过少,具有一种不平衡易位的46岁,X, der (X), t (X; 18) (q22.3; q23处)。的兄弟渊源者调查,发现拥有相同的平衡形式易位,导致精子发生中断。母亲的调查揭示了祖核型46 X, t (X; 18) (q22.3; q23处)。母体遗传和各种基因事件导致了合成基因型。主要不孕最初诊断所有的后代;然而,雄性个体最近生了双胞胎。我们简要回顾与X相关的机制;18易位和描述模式的继承、断点和易位Xq22.3; 18 q23处地区生育率导致变量。

1。介绍

众多X-chromosomal易位已经在文献中报道。这些易位的表型表现取决于几个因素,包括易位的性质:X-autosomal, Y-autosomal,或x - y染色体交换,以及继承的模式,隔离,和基因失活1,2]。大多数生殖突变影响性腺功能,但也明显的生育基因尚未意识到(3]。从历史上看,autoradiographical分析划定X-chromosomal复制和失活的共同模式常染色体(倒数4,5]。X-autosome易位可以影响生育染色体变化导致失活的基因调节生殖(6]。Gonosomal-autosomal易位是不同的畸变,这涉及到一个常染色体和/或性染色体(性染色体)。这些变化涉及特定站点的遗传物质损失或获得后者类型引起预断,前者被染色体。这个类的易位可能很复杂(7]。x染色体检查缺失的研究预测,Xq畸变Xq13-Xq27区域内可能导致过早性腺失败(8]。X-autosome易位造成性腺的发育不全与双边条纹性腺以及异常的卵巢和性发展已被大量研究证明9,10]。易位涉及X染色体的长臂和几个常染色体(X;1 - 4、6 - 9、11、12、14、15、17、19、21、22),导致不同程度的性腺功能障碍,也被报道(8]。最近,它已成为明显的断点在临界区Xq21扮演了一个重要的角色在卵巢功能早衰(POF)由于影响侧翼基因(11]。常染色体和性染色体之间的相互易位是违规行为做出显著贡献的主要出现不孕。在当前,我们描述的X; 18在澳大利亚的易位,导致不同程度的男性和女性不孕的兄弟姐妹。

2。案例展示

三兄弟中的老二proposita(图1;个人2:4),怀孕时母亲是21岁。4个人2:第一次咨询在33岁的时候在转诊涉嫌不孕。初步调查显示hypergonadotropic性腺机能减退(较低的高促性腺激素雌二醇和孕酮),说明卵巢功能不良与卵巢阻力。结果证实了好几次,过早绝经期被诊断。短后排卵的感应,这个病人经历了早期的妊娠36岁;然而,怀孕导致自然流产在36-week妊娠(个人3:3)。零星的染色体异常以及产假和陪产减数分裂错误可能导致失败的这种类型的怀孕(12]。最近,个人2:4成功地想出一个男孩(个人3:4)辅助生育治疗后使用捐赠的卵子精子(从个人2:5)和合作伙伴(从个人2:3)。妊娠期长达37周,后代(个人3:4)出生,没有并发症。病人先前研究的适用性在体外受精,在那个场合下证实卵巢阻力。渊源者和她的伴侣进行了染色体分析。3个人2:确定karyotypically正常(46 xy)。对个人2:4,细胞遗传学研究显示一个46 xx基因型与平衡易位的长臂X染色体和染色体的远端地区18 (46 X, t (X; 18) (q22.3; q23处)。这对夫妇被告知潜在的可行的妊娠结果,并解释说,易位是最有可能导致明显的卵巢衰竭,由于相对X-monosomy与部分的第二个x染色体失活。18号染色体三倍体的生产的可能性,导致爱德华兹综合征进行了讨论。植入前胚胎遗传学诊断咨询关于辅助生殖技术和开展。分析染色体隔离模式显示,16个可能被分类(减数分裂),只有2能产生正常或平衡配子。讨论了产生潜在的风险载体的兄弟姐妹(表1)。

渊源者的兄弟,三个兄弟姐妹中的第一个(个人2:1),是19岁怀孕的母亲的年龄。他36岁的时候首次表示,被称为生育能力测试。检查,患者表型正常。基因组分析发现平衡X; 18易位(46,Y, t (X; 18) (q22.3; q23处))。担心不孕的可能性进行了讨论。X-autosome易位已知干扰减数分裂导致精子发生中断。众所周知,大多数男性,大约一半的女性经验X-autosome易位不育(3]。平衡相互易位是最常见的染色体异常。重组通常会导致不育和/或后代染色体不平衡的风险更高(13]。精液进行分析和个人2:1发现精子计数下降(< 25%),增加缓慢/ nonprogressive精子(90%),以及精子异常升高(99%)。总体而言,定量分析显示正常精液减少运动性,异常的增加存在形式。成功的概念讨论了有限的前景与这对夫妇(个人2:1和2:2)。

渊源者是最年轻的妹妹的三个兄弟姐妹(个人2:6)和母亲的年龄是在25年。她被称为月经过少和不规则的月经周期(从零5-week-long周期为6个月)。细胞遗传学分析揭示了46 X, der (X), t (X; 18) (q22.3; q23处)不平衡易位,即18问三染色体的核型。除了基因型,主题是和表型上仍然是正常的。她进一步建议对于减少成功怀孕的可能性,和易位的影响解释道。

渊源者的母亲是咨询(个人1:2)。她曾经历了三个简单的怀孕的年龄19岁,21岁,25年。染色体分析发现46 X, t (X; 18) (q22.3; q23处)与平衡之间的相互易位一个X染色体和染色体的长臂18(18问)。细胞遗传学分析显示断点Xq22.3和18 q23处。这个病人是表型正常。尽管Xq22断点可能与卵巢功能障碍有关,患者没有生育问题,先前报道产生三个后代,从简单的足月怀孕了。怀孕在这种情况下不知不觉地产生不平衡配子的风险由于其临床沉默表示,的确是在这个实例中。

3所示。讨论

在当前的血统,我们调查了三个兄弟姐妹在母亲怀孕年龄19日21日和25年,染色体易位,继承他们的母亲拥有一个46岁的X, t (X; 18) (q22.3; q23处)基因型。她带有X的平衡形式;18易位,同时两个兄弟姐妹把平衡的形式和一个不平衡的形式。系谱分析表明,母亲与儿子携带x染色体的受影响的修改补充。proposita最初提出的流产和卵巢不足的迹象。基因组调查确定渊源者基因型是一个平衡的46,X, t (X; 18) (q22.3; q23处)。年轻的女同胞的渊源者(个人2:6)咨询,尽管表型正常,被发现拥有一个不平衡易位:46,X, der (X), t (X; 18) (q22.3; q23处)。主要关心的是成功受孕的可能性降低。最年长的男性同胞(个人2:1)进行了测试,发现X的拥有一个平衡的形式;18易位(46,Y, t (X; 18) (q22.3; q23处))。这个人继续最近的父亲同卵双胞胎(个人3:1和3:2)。 The twins were born at 25 weeks but show no obvious effects from the prematurity, or otherwise.

常染色体易位是比较常见的;gonosome-autosome易位的重排基因是相当独特的。在当前情况下,混合之间的平衡和不平衡易位染色体X - 18导致不同程度的生育能力。几个有趣的点更加深了;母亲的正常表现型,平衡/非平衡遗传模式的女儿,以及缺乏临床辨认障碍除了描述的男同胞。典型的临床特点不平衡易位(变形特性、器官畸形和缺陷)不存在,和成功的男性后代的个体(个人2:1)服务区分。众所周知,大多数男性这种类型的异常完全spermtogenically受损;然而,这并非如此调查男性。先前的研究已经假定在染色体区域以及各种常染色体可能导致成功的精子形成X-chromsomal畸变的存在(14]。Y-chromosomal补偿可能解释成功受孕的双胞胎在这种情况下。

在女性中,表型取决于断点的位置以及剩下的x染色体的功能状态。大约有75%的病人会有一个主动/一个不活跃的X,而大约25%将X染色体的失活,只在一些细胞。女性与一个活跃的X在所有细胞断点没有在功能基因显示(大约50%)卵巢衰竭发生率高(主要是断点在Xq13-q26临界区)(3]。在这种情况下,女性的兄弟姐妹进行平衡(个人2:4)和不平衡(个人2:6)X; 18易位断点在q22.3-q23。这些变化导致卵巢功能障碍。X-chromosomal激活/失活结合变量基因表达可能发生,因为x染色体转移遗传物质,可能会或可能不会被重新激活一次转移(15]。卵巢衰竭会导致X-chromosomal异常,常染色体隐性基因造成各种类型的XX性腺的发育不全,和常染色体显性基因的表达。确切的X-chromosomal位点很难定位负责,但有证据表明,总体来说,这些基因调节卵巢保养。X-monosomies已知导致生殖细胞加速闭锁[16]。这两种已知的生育基因映射到地区Xq22.3-23 13和13 b基因表达的睾丸(TEX13A TEX13B, resp),和对他们的功能。相信TEX13A TEX13B参与睾丸发展(精原表示,germ-cell-specific基因)和已经指出,他们是守恒的黑猩猩,狗,牛,鼠标一样智人(1]。虽然只存在有限的信息关于这个地区,在减数分裂前的x染色体的主要作用阶段的哺乳动物的精子发生,和大量的x染色体基因表达的是spermatogonia [17]。唯一已知ovarian-resistance /维护相关基因在感兴趣的领域Xq13-26是黑腹果蝇同系物DIAPH2(DIA)。畸变的DIAPH2众所周知,导致雄性和雌性不育吗果蝇在人类,但是它的功能不是定义良好的18]。DIAPH2调节胞质分裂,这直接影响卵子发生和卵泡成熟。两个最著名的卵巢功能障碍基因与人类同系物在X染色体和18 b细胞/淋巴瘤2;bcl - 2(人类同系物18 q21.3)和锌指蛋白,x连锁;Zfx(人类同系物Xp21.3)基因。bcl - 2已被证明在基因敲除模型参与加速原始卵泡的闭锁,同时删除吗Zfx导致减少数量的卵母细胞和一般不孕症通过降低生殖细胞(19,20.]。ZFX基因在人类也与锌指蛋白711基因共享特征(ZNF711),位于Xq21.1-q21.2,编码一个蛋白质作为转录激活,想必fertility-related-gene监管元素(21]。在当前情况下,断点和易位Xq22.3; 18 q23处地区负责演讲的特征模式。和正在进行的调查分析,这种异常可能解释经常特发性自然原发性不孕症状。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者要感谢的病人和他们的家属参与这项研究。他们也要感谢参与临床医生、实验室和诊所工作人员的协助,感谢帮忙准备论文的合著者。

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