在预后不良的急性早幼粒细胞白血病患儿中，11三体作为附加的染色体改变

摘要

t细胞额外异常的预后意义(15;17)仍然是有争议的。我们报告一例早幼粒细胞白血病(APL)在一个10岁的男孩。对诊断时获得的骨髓样本进行的经典和分子细胞遗传学(FISH)研究显示，11号染色体三体的存在是t染色体的额外异常(15;17)。存在易位t(15;17) ATRA是APL的细胞遗传学标记，通常与ATRA治疗效果良好有关。在这个病例中，虽然患者有预后良好的危险因素，但他迅速进化并死亡。因此，似乎三体11的存在可能与疾病进展和不良结果有关。据我们所知，这是首例t(15; 17) associated with trisomy of chromosome 11 in a child with APL.

1.介绍

急性早幼粒细胞白血病(APL)是一种特殊类型的急性髓系白血病(AML)，以母细胞形态(法国-美国-英国分类中的M3)和t(15;17)3易位。这种易位反映了早幼粒细胞(PML)基因，位于15q22，带有视黄酸受体- (RARA）基因，位于17q21上，并且因为它的块中髓样细胞成熟的早幼粒细胞分化阶段它被认为是用于所述疾病的发病机理的关键[1]。

立即识别t(15;17)或PML / RARA基因重组是治疗的基础。单用全反维甲酸(ATRA)治疗，80%以上的患者完全缓解，但联合化疗，生存率明显提高，复发降低[1]。染色体重排，除了t(15;17)，在25-40%的APL患者中发现。8染色体三体是最常见的继发性异常，其他涉及染色体9、17、21、16、6和12的异常描述较少[2]。除t外，染色体异常的预后价值(15;17)在以往的研究中仍不确定。

我们描述了一例APL患儿的11和t三体(15;17)以常规和分子细胞遗传学分析为特征，并回顾了除t外染色体异常的预后意义(15;在APL 17)。

2.病例报告

一名10岁男童于2007年5月被转诊，有血肿，无出血迹象。实验室研究显示白细胞(WBC)计数/L, Hgb 11.6 g/dL和血小板/L, 43%的母细胞。骨髓吸出物为超细胞，84%的有核细胞为带颗粒的成核细胞，偶见欧尔棒。

用直接结合抗体(Becton and Dickinson, San Jose, CA)对骨髓细胞进行流式细胞术，结果显示CD45、CD13、CD33、CD117表达，CD34、HLA-DR低表达，T和B淋巴细胞标志物阴性。诊断时获得骨髓细胞的核型。细胞在无有丝分裂刺激的条件下培养24小时。在一次终浓度为10的colcemid脉冲后进行染色体制备⁶M)在孵化的最后一小时;用标准程序处理细胞。进行GTG显带，根据国际人类命名法系统对染色体进行鉴定和分析[3.显示核型:47,XY，+11,t(15;17)(如;温度系数)/ 46,XY(图1(一))。我们做了鱼的分析来确认PML / RARA基因涉及到t(15;17)(如;和11号染色体三染色体(图)1 (b)和1 (c)、职责)。鱼的分析与具体PML / RARA在70%的细胞核和中期观察到15号衍生染色体融合信号清晰，证实了15号;17易位。在70%的细胞核和中期分析中也发现了额外的11号染色体。分析200个细胞(间期核和中期)。患者采用BFM 98治疗AML，所有转维甲酸均达到完全缓解。用阿糖胞苷、依托泊苷和去甲柔比星进行诱导治疗。第一次实变用阿糖胞苷和米托蒽醌，第二次实变用阿糖胞苷和米托蒽醌，阿糖胞苷和依托泊苷强化。在这个阶段之后，进行放疗以预防中枢神经系统的复发，并开始用6-硫鸟嘌呤和阿糖胞苷每月维持四天直到完成一年半的治疗。治疗9个月后，患者骨髓复发。免疫表型、常规和分子细胞遗传学分析证实该疾病复发。 It was restarted the treatment with ATRA and BMF protocol, but the patient died two months after the resumption of treatment.

(一)

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(c)

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图1

PMLRARA PML RARA (a)骨髓细胞g显带核型为47,XY，+11,t(15);17)(如;温度系数)。(b, c) LSI的杂交双色DNA探针(Cytocell, Cambridge, UK)。探针与15q11染色体杂交(SpectrumOrange))， 17q21.1 (SpectrumGreen RARA)。PML/融合信号在70%的细胞核和中期可以清楚地观察到基因。(d)使用LSI MLL双色分解探针的鱼。细胞核有3个信号，其他有2个信号，证实了其中一些有三染色体11。

3.讨论

APL在儿童所有类型的急性髓细胞白血病(AML)中约占10%，在儿童白血病中占1%。它在2岁和3岁的儿童以及40岁以上的成年人中更为常见。然而，它也可以在较大的儿童和青少年中发现[5]。存在易位t(15;17) ATRA是APL的细胞遗传学标记，常与ATRA治疗效果良好有关，因此与预后良好有关。快速诊断和立即开始特殊的治疗是极其重要的，因为在APL中，出血是早期死亡的高风险。发育不良的早幼粒细胞高肉芽肿的形态学表现可以识别典型病例，这本身就证明了立即开始ATRA治疗的理由。然而，随后的常规细胞遗传学和FISH分析在诊断确认APL是必要的;他们允许澄清案例的不典型形态和特征的易位PML/RARA和不涉及的变异易位PML基因，通常与ATRA的抗性有关[6]。细胞遗传学特性还允许鉴定除t外的其他染色体改变(15;17)在某种程度上影响对治疗的反应。根据西南肿瘤学集团(SWOG)， t(15;17)有无继发性染色体异常与预后良好相关[7]。然而，额外异常的预后意义仍有争议。多项研究表明，继发性染色体异常并不影响新诊断的APL患者的治疗效果和预后[2,8]。其他研究表明，附加的染色体改变对预后有不利影响[9,10]。据我们所知，这是首例t(15;17)与APL患儿11号染色体三体相关。在本例中，骨髓具有典型的APL的形态学表现(15;17)。ATRA治疗完全缓解。一年后，患者出现复发，重新开始治疗，但患者病情发展，两个月后死亡。11三体作为唯一的染色体异常，在核型异常的造血肿瘤中发病率为6-7% [1]。Slovak等报道1例t(15;17) 11号染色体q23区域重复，并将这种细胞遗传改变与化疗反应极差相关[11]。Zhou等人将11染色体三体和CD34免疫表型相关，提示11染色体三体白血病以干细胞/祖细胞免疫表型为特征，对标准化疗方案反应不良，预后不良。在这项研究中,作者提出一些可能的机制与三倍体11和不良预后相关:(a)一个简单的基因剂量效应,产品本地化的基因染色体11结果异常的细胞增殖有或没有印记的后果(b)复制原癌基因突变,或(c)不分离辅助主分子事件导致不受控制的细胞增殖。后两种可能性促使了分子研究MLL(髓系淋巴性白血病)基因，定位于11q23带，与几种血液肿瘤的发病机制有关[12]。

我们认为11号三体可能是不良预后的一个危险因素，因为我们的患者表现出与预后良好相关的因素，比如年轻[8]，hypergranular APL（典型AML-M3根据FAB分类），以及根据所述SWOG细胞遗传学有利的风险。因此，三体性11可以与疾病进展相关联，表示细胞遗传学克隆演变。我们认为，在病人的预后额外的染色体变化的影响，直接关系到染色体的变化，从而参与这些改变的基因。需要11三体在血液系统恶性肿瘤的分子事件的进一步鉴定，以了解它在导致白血病的发生和发展的发病机制的作用（S）。

参考文献

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2. S. De Botton, S. Chevret, M. Sanz等，“急性早幼粒细胞白血病(APL)患者的额外染色体异常并不带来不良预后:APL 93试验结果，”英国血液学杂志，第111卷，no。3，第801-806页，2000。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. L. G. Shaffer, M. L. Slovak, L. J. Campbell, K. S. Basel, Eds，国际人类细胞遗传命名法,2009年。
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7. 米依，薛依，余文华等，“中国成人急性髓系白血病的治疗经验及其与染色体核型的关系”，白血病和淋巴瘤第49卷，no。3, 2008年524-530页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
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