早期干预结合靶向治疗促进脆性X染色体综合征儿童认知和行为的改善

抽象

脆性X综合征（FXS）是智障的最常见的遗传原因由于的启动子区中的全突变范围的膨胀（> 200次CGG重复）FMR1基因导致基因沉默。树突棘形成和成熟的关键蛋白FMRP的缺失将导致FXS。在FXS动物模型中，早期环境富集结合药物干预已被证明可以挽救树突棘异常。在这里，我们报告了2名患有FXS的儿童，他们在早期接受了有针对性的治疗和强化教育干预的联合治疗，从而改善了他们的认知和行为，并获得了正常的智商。

1.简介

脆性X综合征（FXS）是由脆性X智力低下1的位于5'非翻译区（UTR）一个CGG三核苷酸重复扩展（由于FMR1）基因。当CGG膨胀是> 200次重复，这里通过甲基化和随后的赤字或不存在脆性X智力低下蛋白（FMRP）的，的蛋白质产物沉默的转录FMR1基因。FMRP是一种rna结合蛋白，可将信使核糖核酸(mRNAs)运输并稳定到突触，通常通过抑制翻译调节蛋白质合成[1,2]。在完全突变的等位基因频率为约1 2500在总人口[3.]。

FMRP的缺乏会导致认知障碍、行为问题和身体特征的结合，包括突出的耳朵和手指关节过度伸长，这是FXS的表型[4]。有儿童和各种药物的行为和发育问题是有帮助治疗焦虑，攻击，注意缺陷多动障碍（ADHDs），和情绪不稳定[5]。

FMRP的缺失导致突触可塑性受损[6]，包括多种蛋白质的上调，包括基质金属蛋白酶9 (MMP9) [7]，代谢型谷氨酸受体5（mGluR5的）途径[上调8，以及-氨基丁酸(GABA)受体的下调[9,10]。FXS靶向治疗的发展导致了二甲胺四环素的试验[11,12]，Arbaclofen [13]和mGluR5拮抗剂14,15在患者的FXS。

普通智商（IQ）与FXS（13％），这些人的男性屡见不鲜通常有非甲基化完全展开FMR1基因突变(16]。有FXS的女性大约有30 - 50%智商正常[17,18，这些个体具有良好的激活比和较高的FMRP水平[19]。在这里，我们介绍了2例FXS患儿，他们对综合干预有显著的反应，且智商正常。

2.病例报告

病例1为一名3岁男童，携带完整突变等位基因，CGG重复为245、310、523、723、1030和1360，占his的90%FMR1等位基因甲基化。母亲妊娠正常，因子痫前期剖腹产足月分娩，出生时体重3700克，出生一年后出现斜颈和频繁呕吐。他的发育里程碑在7-8个月时出现迟缓，14个月时开始爬行，18个月时独立行走，2.5岁时说一个单词，3岁时说短句。他的行为问题包括严重的触觉防御，眼神接触不良，过度活跃和间歇性攻击。在他2岁和6个月大的时候，他开始每天服用2.5毫克的舍曲林，随后他的语言表达能力有了显著的改善，这被描述为“言语化的爆发”和言语中短语的出现。在他三岁前两个月开始使用二甲胺四环素(12.5毫克/天)，他的焦虑和攻击性有所改善。在4个月的治疗后，二甲胺四环素被停用，导致他的行为问题再次出现，包括经常咬、咬衬衫，加剧了他的焦虑，所以又重新开始了。除了药物治疗，他在生命的第一年接受了30个小时的物理治疗。2岁后，每月接受1小时的职业治疗。现在，他参加了一个特殊儿童的日托项目，每天3小时，每周3天。 Additionally, his mother, who is a teacher at a vocational school, applies elements of Montessori homeschooling into his daily routine. The educational intervention emphasizes age-appropriate games and exercises in order to promote cognition and memory, concentration, speech, and fine and gross motor skills (e.g., singing, looking at books, applying Montessori materials, etc.).

考试在3岁零2个月表现出正常的生长百分位，hyperextensible手指关节，并严重扁平足。在斯坦福 - 比奈他的全量表智商为94用非语言的97和口头的92，流体推理是97，整体知识111，定量推理89，视觉空间能力94，和工作记忆86.自闭症诊断观察量表（ADOS），他打进了在正常范围内。On the Vineland Adaptive Behavior (VAB) Scales, his communication score was 85, daily living skills 91, socialization 79, and overall adaptive behavior composite 86. His motor composite on the McCarthy Scales of Children’s Ability was in the average range with a scale index of 54.

病例2是病例1的姊妹，7岁11个月，有一个完整的突变等位基因(260-370 CGG重复)，其外周血淋巴细胞激活率为0.2(只有20%的呼叫具有正常的X为活跃的X)。她母亲的怀孕在最后一周因子痫前期而复杂化，她是通过剖腹产出生的;出生体重为2980克。她是低渗的，她的发育里程碑轻微延迟，10个月的时候坐着，12个月的时候会爬，16个月的时候会走路，20个月的时候会说单词，3岁的时候会说短语。然而，她的行为和情感问题已经严重。当她20个月大的时候，她间歇性地拒绝走路，她有选择性缄默症。她每天都有焦虑、眼神接触不良、喜怒无常、触觉防御、执拗、害羞和社交障碍。她在普通学校读二年级，但她在数学、阅读和写作方面表现出学习障碍。

Psychopharmacological intervention included memantine 5 mg/day started at age 7 with remarkable improvement in reading, writing, and behavior. Three months later, 20 mg/day of sertraline was added which improved her anxiety. Seven months later, minocycline (12.5 mg/day) was added, and it was helpful for math academically. Minocycline was discontinued during the summer holiday, and her math abilities rapidly deteriorated, so it was restarted. She also receives an intensive educational support program with elements of Montessori homeschooling. Math exercises are visualized, and her mother promotes social skills by planning social activities regularly including outside events (theater, horseback riding) and inviting schoolmates to the home with prepared activities, encouraging phone calls with familiar people, and running errands to the supermarket independently built self-confident in socializing.

在7岁11个月大的时候，通过斯坦福-比奈的认知测试，她的全面智商是98，非语言智商是87，语言智商是105，流动推理是94，知识是100，定量推理是92，视觉空间能力是100，工作记忆是97。在ADOS测试中，她的得分为4，在正常范围内。在文兰测试中，她的沟通能力得分为100分，日常生活技能得分为83分，社交能力得分为83分，总体适应行为综合得分为87分。

3.讨论

我们在这里描述两个有FXS的小孩，他们有一个正常的智商。他们的母亲是一名教师，从小就接受了密集的教育干预。此外，他们还接受了标示外的精神药理学干预。在联合治疗之前，这两个孩子都有发育历史，这表明与完全突变相关的重大问题。案例2的AR值较低，只有0.2，在女性的广泛参与范围内，这可能与较低的智商有关[19]。只有13％的男生与全突变的有一个智商> 7016]，和94的IQ是非常罕见的[4]。此外，他有90％的甲基化等位基因，这表明他的智商也不会高。然而，这些孩子表现出显着的行为变化，并在他们收到的结合医疗和教育干预学习能力。这很可能是他们的密集干预对他们的认知能力产生积极的影响。

美金刚，N-甲基 - d天冬氨酸（NMDA）非竞争性受体拮抗剂，是神经保护剂阻断谷氨酸毒性和还原的动态平衡中谷氨酸能系统[20.]，并且该系统在FXS上调。NMDA受体已涉及自闭症的病理生理过程，并有研究报道与美金刚自闭症谱系障碍（自闭症）的破坏性和攻击行为的改善[21- - - - - -23]。目前，memantine正在进行孤独症的对照试验[21]，和在FXS共患ASD开放标签已经做了表示功效[24]。

舍曲林是在抑郁症表现出功效，焦虑和强迫症（片外驱动器）中使用的选择性5-羟色胺再吸收抑制剂（SSRI）[25]。相比以更少的激活和报道受益于儿童[其他SSRIs类药物低剂量的舍曲林的具有最小的不利影响5,26]。SSRIs类药物已经知道刺激神经发生[27,28]。在认知脑源性神经营养因子（BDNF）和增强的水平升高[出生后使用时，最近使用的另一种SSRI，氟西汀，唐氏综合征的小鼠模型的报告显示增强神经29]。BDNF会来救FXS突触赤字[30.]。以往的研究表明在行为和语言的改进，在年幼的孩子使用SSRIs类药物与FXS或自闭症[31,32]。一项开放标签研究显示，大约70%的FXS患者对氟西汀反应良好，焦虑和攻击性有所改善，但有25%的患者出现过度兴奋[33]。

所用的第三药物是二甲胺四环素，其降低的MMP9水平，其是在FXS太高。二甲胺四环素导致树突棘的成熟无论是在文化和体内FMR1击倒(KO)老鼠，改善行为和认知[7]。米诺环素的有益作用已经报道了约70％的50例FXS的调查尤其是在语言和行为[12]。8周米诺环素治疗的20个个人提供FXS谁是13-32岁的开放标签研究表明有轻微的副作用的改进[11]。最近的一项研究表明，米诺环素显著强化神经生长因子（NGF-）诱导的神经突的PC12细胞生长[34]。此外，二甲胺四环素诱导真核生物翻译起始因子(eIF4A1)蛋白显著增加，这可能参与了ngf诱导的神经突生长的活性机制[34]。

父母对环境的优秀富集是其治疗的另一个重要方面。尖峰定时依赖长时程增强（TLTP）在前额皮质，其涉及更高的认知功能，是由在一个丰富环境恢复到野生型（WT）水平FMR1KO小鼠(35]。在另一个研究中fmr1KO小鼠的富集环境救出树突棘异常[36]。

总体而言，强化教育与三种超说明书药物的递增效应相结合，对这些儿童的行为认知有显著影响[5]。虽然背景遗传效应可能有重要的影响，与FXS其初始显著的表型的参与，然后用综合疗法的改进是显着的在这些情况下。这些历史表明，在FXS咄咄逼人的早期治疗可能会导致一个很好的结果。

致谢

这项工作是由美国国立卫生研究院资助HD036071和HD02274和发育障碍的卫生和人类服务管理，格兰特90DD05969支持支持。作者感谢谁参与这项研究的家庭。第一作者是一个优秀的奖学金计划局和国际合作，国家教育部，印尼政府计划的收件人。

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