CRIG 案例报告遗传学 2090 - 6552 2090 - 6544 Hindawi出版公司 280813年 10.1155 / 2012/280813 280813年 病例报告 早期干预结合有针对性的治疗,促进幼儿认知和行为的改进与脆性X综合征 Winarni 三Indah 1、2、3 施耐德 安德里亚 1、2 Borodyanskara •玛利亚 4 哈格曼 兰迪J。 1、2 日本久保田公司 T。 Shotelersuk V。 1 医学调查神经发育障碍(思想) 加州大学戴维斯分校的医学中心 萨克拉门托,CA 95817 美国 ucdavis.edu 2 儿科 加州大学戴维斯分校的医学中心 萨克拉门托,CA 95817 美国 ucdavis.edu 3 生物医学研究中心 Diponegoro大学医学院 杰。博士Soetomo 14 爪哇中部,一直以来50231 印尼 cebior.co.cc 4 整骨疗法的医学学院 特罗加州大学 1310年约翰逊巷,母马 瓦列霍,CA 94592 美国 tu.edu 2012年 26 3 2012年 2012年 29日 12 2011年 22 01 2012年 2012年 版权©2012三Indah Winarni et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

脆性X综合征(FXS)是最常见的遗传性智力障碍的原因将在完整的变异范围扩大(> 200 CGG重复)的启动子区域 FMR1基因导致基因沉默。缺乏FMRP,树突棘的关键蛋白质的形成和成熟,会导致FXS。早期环境浓缩结合药理干预已经证明营救树突棘异常FXS的动物模型。在这里,我们报告2小孩FXS治疗的早期结合靶向治疗和强化教育干预导致改善他们的认知和行为和正常的智商。

 1。介绍

脆性X综合征(FXS)是由一个CGG三核苷酸重复扩张位于(UTR) 5′端非翻译区脆性X智力迟钝1 ( FMR1)基因。当CGG扩张> 200重复,有沉默的转录通过甲基化和随后的赤字或缺乏脆性X智力缺陷蛋白(FMRP),蛋白质产品 FMR1基因。FMRP是一个传输的rna结合蛋白和酸稳定信使核糖核酸(mrna)突触,在调节蛋白质合成通常是通过抑制翻译( 1, 2]。完整的突变的等位基因频率约2500年在一般人群( 3]。

FMRP的缺乏会导致认知障碍、行为问题,和物理特性,包括著名的耳朵和hyperextensible手指关节的表现型FXS [ 4]。有童年的行为和个人发展方面的问题和各种药物帮助治疗焦虑,侵略,注意缺陷多动障碍(adhd),和情绪不稳定( 5]。

突触可塑性的缺乏FMRP造成损伤 6),包括upregulation的各种蛋白质,包括基质金属蛋白酶9 (MMP9) [ 7],upregulation metabotropic谷氨酸受体5(受体)途径 8的差别,对这些基因的γ-氨基丁酸(GABA)受体( 9, 10]。靶向治疗的发展FXS导致试验二甲胺四环素( 11, 12],Arbaclofen [ 13和受体拮抗剂 14, 15在FXS患者。

在男性正常的智商(IQ)罕见FXS(13%)和这些人通常有一个unmethylation完全展开 FMR1基因突变( 16]。大约从30 - 50%的女性FXS可以有一个正常的智商 17, 18),这些个体良好的激活率和更高的FMRP水平( 19]。我们报告2例患儿FXS谁有显著的响应相结合的干预措施和一个正常的智商。

 2。病例报告

例1是一个3岁的男孩带着一个完整的突变等位基因与245年,310年,523年,723年,1030年和1360年CGG重复,他的90% FMR1等位基因甲基化。母亲正常妊娠和交付足月剖腹产由于子痫前期,出生时,他是3700克,遭受斜颈和频繁呕吐在第一年的生活。他的发展里程碑被推迟坐在7 - 8个月,爬行在14个月,18个月独立行走,说单个词为2.5年,短句子在3年。他行为问题包括严重的触觉防御,可怜的眼神,多动症,断断续续的侵略。2岁和6个月时他开始舍曲林在2.5毫克/天,随后戏剧性改善富有表现力的语言描述为一种“冗长的爆炸”和短语在演讲的开始。二甲胺四环素(12.5毫克/天)开始前两个月他三年,和改进中看到他的焦虑和侵略。二甲胺四环素是停止后4个月的治疗,导致他的行为的回归问题,包括频繁的咬,咀嚼他的衬衫,和他的焦虑的增加,所以重新启动。结合药物治疗,他收到了30个小时的物理治疗期间的第一年生活。2岁后,他收到了1小时的职业治疗每月。现在,他每天参加儿童保健项目有特殊需要3小时/天,每周3天。 Additionally, his mother, who is a teacher at a vocational school, applies elements of Montessori homeschooling into his daily routine. The educational intervention emphasizes age-appropriate games and exercises in order to promote cognition and memory, concentration, speech, and fine and gross motor skills (e.g., singing, looking at books, applying Montessori materials, etc.).

检查3年零2个月岁正常生长百分位数,hyperextensible手指关节,和严重的扁平足。斯坦福-比奈他全面的智商是94,92年97年和口头语言,流体推理是97年,111年整体知识,89年定量推理,视觉空间能力94和86年工作记忆。在自闭症诊断观察量表(节选),他在正常范围内。文兰(还有VAB)自适应行为量表,他沟通得分是85,91年日常生活技能,79年社会化和整体适应性行为综合86。电动机复合麦卡锡尺度的孩子的能力在平均范围与规模指数54。

案例2例1的妹妹,7年11个月与一个完整的突变等位基因(260 - 370年CGG重复),和一个激活比是0.2(只有20%的她的电话已经正常X活性X)外周血淋巴细胞。她母亲的妊娠子痫前期是复杂的,上周和她剖腹产;出生体重2980克。她低渗的,和她的发展里程碑温和推迟,坐在10个月,爬行在12个月里,行走在16个月,在20个月说单词,短语放在一起在3岁。然而,她的行为和情感问题已经明显有问题。当她20个月的时候,她断断续续拒绝走,选择性缄默症。她每天焦虑,可怜的眼神,喜怒无常,触觉防御,执拗,羞怯与受损的社会互动。她在二年级参加正规学校,但是她展示了数学学习障碍,阅读,和写作。

药理学干预包括美金刚胺5毫克/天,从7岁开始显著提高阅读,写作,和行为。三个月后,20毫克/天的舍曲林添加改善她的焦虑。七个月后,二甲胺四环素(12.5毫克/天)补充说,这是有利于数学学业。二甲胺四环素是停止在暑假期间,她的数学能力迅速恶化,这是重新启动。她还收到一个密集的蒙台梭利教育的教育支持程序元素。数学练习可视化,母亲促进社交技巧经常规划社会活动包括外部事件(剧院、骑马),邀请同学到家里准备活动,鼓励与熟悉的人电话,跑腿独立超市建在社交自信。

7年11个月大的时候,认知测试利用斯坦福-比奈,她全面的智商是98,非语言是87,语文105,流体推理是94,100年知识,定量推理是92,100年视觉空间能力,工作记忆是97。后者她的成绩是4和在正常范围内。葡萄地,她的沟通得分是100,日常生活技能是83,社会化是在83年,整体适应性行为组合是87。

 3所示。讨论

我们在这里描述两个年幼的孩子FXS正常智商的人。他们收到了密集的教育干预自从童年早期的母亲,一名教师。除了他们有标示外药理学干预措施。结合治疗前,这两个孩子有一个发展历史表明重大问题完整的突变。案例2低AR的0.2,这将降低智商在广泛的参与女性( 19]。只有13%的男生和一个完整的突变智商> 70 16,智商94是非常罕见的 4];而且他有90%的甲基化等位基因,表明他的智商不高。然而,这些孩子们展示了非凡的行为变化和学习能力上获得的医疗和教育相结合的干预措施。很可能他们的强化干预有积极的影响他们的认知能力。

美金刚胺,N-methyl-D-aspartic酸(NMDA)非竞争性受体拮抗剂,是一个街区谷氨酸的神经毒性和恢复体内平衡glutamatergic系统( 20.),这在FXS系统调节。病理生理学的NMDA受体参与了自闭症,和研究报告改进的颠覆性和攻击性行为自闭症谱系障碍(asd)美金刚胺( 21- - - - - - 23]。目前,美金刚胺在自闭症进行对照试验( 21,开放在同时患有ASD FXS所做的显示效果( 24]。

舍曲林是一种选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)使用证明效果在抑郁,焦虑,和强迫性障碍(强迫症)[ 25]。低剂量的舍曲林最小副作用相对于其他SSRIs用更少的激活和报道儿童受益( 5, 26]。ssri类药物已经知道刺激神经发生( 27, 28]。最近的一份报告中使用的另一个SSRI,氟西汀,唐氏综合症小鼠模型的展示了增强神经发生在出生后使用时增加脑源性嗜神经因子(BDNF)水平和增强认知( 29日]。BDNF将救援的突触赤字FXS [ 30.]。先前的研究表明改善行为和语言使用ssri类药物在年轻FXS或自闭症儿童( 31日, 32]。大约有70%的患者FXS反应良好与改进氟西汀在一个开放研究焦虑和侵略,但过度反应被认为在25% ( 33]。

第三个药物利用二甲胺四环素,降低MMP9水平在FXS太高。二甲胺四环素在文化,都导致树突棘的成熟 体内FMR1淘汰赛(KO)小鼠和改善行为和认知 7]。二甲胺四环素的有益作用一直在报道约70%患者的调查50 FXS尤其是在语言和行为( 12]。20个人的开放研究与FXS 13-32岁治疗8周与二甲胺四环素演示了改进轻微副作用( 11]。最近的一项研究表明,二甲胺四环素显著疗效增加神经生长因子-(神经生长因子)诱导PC12细胞(神经突结果 34]。此外,显著增加的真核翻译起始因子(eIF4A1)蛋白质是由二甲胺四环素诱导,这可能是参与活动的机制NGF-induced神经突产物( 34]。

优秀的浓缩的环境由父母是他们治疗的另一个重要方面。Spike-timing-dependent长期势差在前额叶皮层(tLTP),参与高级认知功能,恢复野生型(WT)水平的环境中浓缩 Fmr1KO小鼠( 35]。在另一项研究 fmr1KO鼠标一个丰富的环境获救树突棘的异常( 36]。

整体的组合强化教育和三个标示外药物的增量效果显著影响行为和认知在这些孩子 5]。虽然背景基因的影响可能有重要的影响,他们最初的重要表型参与FXS随后结合治疗改善值得一提的是在这些情况下。这些历史表明,早期积极治疗FXS会导致一个很好的结果。

 确认

这项工作是由美国国立卫生研究所的支持,授予HD036071和HD02274和支持卫生和人类服务部的发育障碍,格兰特90 dd05969。作者感谢家庭参与这项研究。第一作者是一个收件人的优秀奖学金计划和国际合作、国家教育部,印度尼西亚政府。

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