前脑无裂畸形变异表达夫妇的新型超音Hedgehog基因突变

摘要

前脑无裂畸形(HPE)是人类前脑和中脸最常见的发育缺陷。人sonic hedgehog (SHH)基因的散发和遗传突变导致37%的家族性HPE。一对夫妇被转诊到我们单位，他们的家族史有两次妊娠早期的自然流产，一个患有HPE的女儿出现了新生儿早期死亡。父亲有一个修复中位唇裂，缺失中央门牙，面部内侧发育不全，和腭裂。智力和脑部CT扫描均正常。直接父系测序分析发现一个新的无义突变(W127X)。面部特征被认为是HPE的微形态，该家系提示常染色体显性遗传具有可变的表型表达。这项研究强调了详尽评估有流产史和有结构性缺陷新生儿死亡史的夫妇的重要性。

1.介绍

前脑无裂畸形(HPE)是人类前脑和中脸最常见的发育缺陷[1，而且是产前死亡的常见原因，估计流产率为250 /1，活产率为1.6 /1 [2]。约70-80%的脑畸形严重程度伴有特征性颅面异常[3.]。临床表现多变，秃头HPE伴独眼畸形是最严重的，有多种显微形态被描述，包括唇腭裂、单上颌切牙、眼下垂体畸形、虹膜coloboma、扁鼻、系带缺失和面中部发育不全[4- - - - - -6]。

几个基因参与了HPE的发病机制。人类超音Hedgehog基因的散发和遗传突变(嘘)基因在3.7%的散发性、18%的家族性和37%的常染色体显性遗传家族中被证实引起全前脑畸形(HPE3 (MIM 236100)) [7]。

其他基因的突变及微缺失(SIX3,ZIC2,TG1F)，以及环境因素，如孕妇糖尿病、酒精和孕期维生素a酸暴露以及一些单基因综合征也可导致HPE [8,9]。

在这里，我们描述一部小说嘘在一对流产夫妇的男性伴侣和一个表现型严重表达的女儿的突变。

2.案例展示

一对夫妇被转到遗传学生殖诊所，他们的家族史有两次妊娠前三个月的自然流产，一个女儿患有前脑无裂畸形和头孢头畸形，导致早期新生儿死亡。父母无血缘关系，父亲有修复的中位唇裂，缺失中央门牙，面部内侧发育不良，和腭裂(图1)。智力和脑部CT扫描均正常。母亲是一名健康的27岁女性。核型是正常的。

在获得当地伦理机构批准和知情同意后，通过静脉穿刺抽取夫妇的血液样本，使用GFX基因组纯化试剂盒(GE HealthCare, Biosciences)提取基因组DNA。完整的嘘采用PCR扩增包括外显子内含子边界的编码序列(引物序列可根据需要提供)。直接自动测序使用Big Dye Terminator Cycle测序试剂盒(Applied Biosystems, Foster City, USA)和ABI Prism 310基因分析仪(Applied Biosystems)。

直接测序分析完成嘘父亲的DNA ORF显示127密码子无义突变(W127X)(图)2)。该突变包括cDNA核苷酸384的G过渡，导致色氨酸(TGG)替换2外显子上的终止密码子(TGA)。384 G→A)。母亲的嘘ORF有一个正常的序列。我们无法对流产或这对夫妇之前的孩子进行分子分析。

3.讨论

我们报告了一个新的无义突变的父亲与两个流产的家族史和一个严重HPE表型的前一个孩子。该患者出现面部区域的轻微症状，特征为中位唇裂，中门牙缺失，面部内侧发育不全和腭裂。这些面部特征被认为是HPE的微观形态，该家系提示常染色体显性遗传。其他具有这种传播类型和广泛表型变异的家族已经被描述[5,7,10]。

Nanni等人[6研究了78个HPE家族，其中9个家族的基因发生了突变嘘基因。他们观察到在四个家庭中嘘突变存在于未受影响的亲本中。

Marini等人[10报道了一个家族的复发的常染色体显性HPE在不同的成员显示了广泛的临床变异。他们在母亲和三个严重感染的孩子中发现了密码子128 (W128X)无义突变，同时标记的TGG发生变化。本例中发现的突变位于127位(TGA的TGG位点)，提示该邻近残基的突变与重要的表型临床变异相关。

广泛表型谱的病因尚不清楚，有观点认为其他基因或环境影响可能作为基因修饰因子对表型起作用[11,12]。Nanni等人[6发现了3名患者的基因突变嘘基因和其他基因星期五餐厅和ZIC2。在本研究中，由于无法对HPE患儿进行突变分析，因此不能排除双基因遗传的可能性。

先前的研究基于女性传播为主，并且观察到大多数受影响的患者为男性，认为X染色体中存在修饰基因[6,10,13,14]。Odent等人[15发现有显著差异()，观察到在16个被研究的家庭中的14个，母亲有突变。他们认为，患有HPE的雄性可能会降低其繁殖能力，这可能会干扰它们的繁殖生活。本案例显示的是父亲向女儿的垂直传播，不支持先前的观察。

这项研究强调了评估有流产和新生儿死亡与结构缺陷的病人的重要性，寻找有先前患有HPE的孩子的夫妇的缩微图像。分子分析允许我们给这对夫妇一个复发的风险，由于表达的可变性，必须包括所有可能的HPE临床形式。

参考文献

1. 《人类胚胎前脑畸形:150例的流行病学研究》，E. Matsunaga, K. Shiota，畸形学第16卷，no。1977年，第261-272页。视图:谷歌学术搜索
2. 小M. M.科恩，“前脑无裂畸形的观点:第一部分，流行病学、遗传学和综合征学，”畸形学第40卷，no。1989年，第211-235页。视图:谷歌学术搜索
3. G. Corsello, P. Buttitta, M. Cammarata等，“前脑无裂畸形:临床变异和病因异质性的例子，”美国医学遗传学杂志第37卷，no。第244-249页，1990年。视图:谷歌学术搜索
4. E. Belloni, M. Muenke, E. Roessler等，“Sonic hedgehog基因作为前脑无裂畸形候选基因的鉴定”，自然遗传学，第14卷，no。1996年第353-356页。视图:谷歌学术搜索
5. E. Roessler, D. E. Ward, K. Gaudenz等，“在7q36丢失超音Hedgehog基因的细胞遗传重排导致前脑无裂畸形，”人类遗传学第100卷第1期第172-181页，1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. L. Nanni, J. E. Ming, M. Bocian等，“全前脑无裂畸形中的超音Hedgehog基因突变谱:SHH突变导致常染色体显性全前脑无裂畸形的显著比例，”人类分子遗传学，第8卷，no。13，第2479-2488页，1999年。视图:谷歌学术搜索
7. D. Wallis和M. Muenke，“前脑无裂畸形的突变”，人类基因突变第16卷，no。2，第99-108页，2000。视图:谷歌学术搜索
8. M. M. Cohen和K. Shiota，“前脑无裂畸形的畸形发生”，美国医学遗传学杂志第109卷，不。1, 2002年1 - 15页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. C. Bendavid, C. Dubourg, I. Gicquel等，“前脑无裂畸形胎儿的分子评估显示HPE基因微缺失的发生率高，”人类遗传学第119卷，no。1-2，第1-8页，2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. M. Marini, R. Cusano, P. De Biasio等人，“SHH中先前未描述的无义突变导致常染色体显性前脑无裂畸形，具有广泛的家族内变异，”美国医学遗传学杂志第117卷，no。2，第112-115页，2003。视图:谷歌学术搜索
11. J. E. Ming和M. Muenke，“早期胚胎发育中的多重打击:双基因疾病和前脑无裂畸形，”美国人类遗传学杂志第71卷，no。2002年，第1017-1032页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. G. Suthers, S. Smith，和S. Springbett，“家族性前脑无裂畸形和孤立的单上颌中门牙患者的性别失衡，”医学遗传学杂志第36卷，no。12，第924-926页，1999年。视图:谷歌学术搜索
13. D. E. pinda - alvarez, C. Dubourg, V. David, E. Roessler, M. Muenke，“对新诊断的前脑无裂畸形患者分子评估的当前建议，”美国医学遗传学杂志，C部分，第154卷，no。1, 93-101页，2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. E. Roessler, E. Belloni, K. Gaudenz等，“人类Sonic Hedgehog基因突变导致前脑无裂畸形，”自然遗传学，第14卷，no。3, 357-360页，1996年。视图:谷歌学术搜索
15. S. Odent, T. at铁- bitach, M. Blayau等，“人类发育早期Sonic hedgehog (SHH)基因的表达和导致前脑无裂畸形的新突变的表型表达，”人类分子遗传学，第8卷，no。1999年，第1683-1689页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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