反核性和多尺度影响在随机布尔网络中的影响

摘要

我们研究了模块化、反模块化和多尺度对随机布尔网络(rbn)的影响。一方面，我们提出了模态、反模态和标准rbn，并对它们进行了比较，以确定反模态如何影响rbn的动力学行为。我们发现反模网络表现出与标准网络相似的动力学特性。验证了之前的结果，模块化网络具有更复杂的动力学。另一方面，我们生成了多层RBN，在更高尺度RBN的节点中有不同的RBN。我们通过在每个尺度上调整参数来观察微观和宏观网络的动态，以揭示下层的行为如何影响上层的行为，反之亦然。我们发现宏观rbn的统计特性会因微观rbn的参数而改变，而非相反。然而，网络的精确模式是由宏观rbn主导的。换句话说，对于统计性质来说，只有向上的因果关系是相关的，而对于详细的动态来说，向下的因果关系是普遍的。

1.介绍

网络的结构可以显著地改变其功能或行为。模块化是在许多系统中普遍存在的一种结构属性，其中模块内的元素之间比其他元素之间有更多的联系[1那2]．从模块化的概念推断，当子集中的元素彼此之间的联系少于与其他元素的联系时，我们可以定义反模块化。模块化已经得到了广泛的研究。它与系统的复杂性以及它们进化和适应的能力有关，但同时又以稳健的方式抵抗扰动[3.-7.]．它通过隔离模块来保持健壮性，并通过改变模块之间的连接来实现更快的适应。另一方面，反模网络的功能特性是什么?

除了模块化之外，复杂系统的另一种相关性质是多层结构中的尺度之间的因果关系。它在系统和计算生物学中引起了很多关注，下层如何在上层影响系统性质，反之亦然[8.-10]．基因治疗是显示“向上”因果关系的一个例子，即基因层面的治疗级联到组织和器官等更高层次的影响。“向下”因果关系的一个例子是动物在选择特定配偶时的行为选择，这在一定程度上决定了哪些基因会在后代中保留下来。

在本研究中，我们旨在研究随机布尔网络(rbn)中各层之间的反模块化和因果关系的影响。因为rbn已经被用来作为模型来表示基因调控网络的动态[11-13]，我们的研究可以帮助更好地理解许多生物的特征，这些生物表现出模块化/反模块化以及上下水平之间的因果关系[6.那9.那14]．

2.材料和方法

2．1.随机的布尔网络

被Kauffman的基因监管网络模型建议RBNS [11-13]．RBN由节点和每个节点的连接(或输入节点）。示例RBN在图中示出1．网络节点的状态只能为0(关闭、抑制)或1(打开、激活)。在rbn中，布尔函数和拓扑是随机排列的。节点的状态由输入节点的状态和随机分配给每个节点的逻辑规则决定。

2.2。rbns的模块状/反末端

模块是一组节点，该节点比来自其他模块的节点更密集地相互连接[14那15]．基于这个定义，我们产生了模、反模和标准rbn。我们以RBN邻接矩阵中的对角线元素为中心，定义模块，然后在模块内部和外部安排链接。这里我们只考虑具有相同大小的模块。根据节点的大小，网络中定义的模块数量可能不同。例如，在Figure中2，有四个可能的同构模块:1(即，ABCDEF)， 2(即，ABC, DEF)， 3(即，AB, CD, EF)，和6(即，A, B, C, D, E, F)，尽管第一个和最后一个是平凡的，分别代表网络和节点级别。

rbn的三种类型如下:(我)标准RBN：无论模块如何，链接都在邻接矩阵中随机分布。数字2（a）显示了一个标准RBN的示例。(2)模块rbn:在模块内部随机放置的链路数量比在模块外部随机放置的链路数量要多 ．数字2（b）表示一个包含三个模块的模块化RBN示例，其中每个模块由两个节点组成。（iii）反逻辑RBN：与模块化RBN相反，大量的链路分布在定义的模块外，而不是具有概率的模块内部 ．数字2 (c)指的是一个反模RBN的例子。

在本研究中，我们考虑的是任意的== 0.9．

我们定量地测量了模块化如下： 在%一世在定义的模块(模块间)中可能连接的百分比和%O.是模块外部(模块内)可能链接的百分比。如果模块之外没有连接，也就是说%啊= 0，则认为网络是无限模块化的，因为模块是完全孤立的。数字3(一个)展示了一个示例，展示了如何计算模块化的示例。反恶偶定义为: 为了检验我们定义的模块的真实感和模块化度量，我们将我们的模/反模rbn与生物布尔网络进行比较。在生物网络的例子中，我们使用Fortunato的社区检测算法找到它们的模块[16，它允许检测同构和非同构模块。数字3 (b)是一个示例，展示了如何计算非齐次模块中的模块化。

２.３.多层RBNs

为了研究上下层之间的因果关系，我们建立了多层RBN模型，其中较高尺度的RBN节点中存在不同的RBN。我们称之为元RBNmacronetwork.和Macronetwork的节点中的RBNmicronetwork．微网络由断开连接的rbn组成，尽管它们可以通过宏网络相互作用微型网络的数量将是无限的)。在我们的模型中，宏网络和微网络的节点状态通过它们之间的交互来更新。具体来说，重复以下过程:（1）随机初始状态分配给微网络(图)4(一))。（2）微网络的节点状态在微级别上更新时间步(图4 (b))。（3）宏网络的节点状态是根据微网络节点时刻的状态来确定的 ．如果宏网络节点中微网节点状态的1(0)数较大，则宏网络节点状态为1(0)。换句话说，宏网络节点的状态是由每个较低规模RBN的大多数节点决定的。(图4 (c))。（4）宏网络的节点状态在此期间被更新时间的步骤。宏网络节点时刻的状态确定每个RBN在较低尺度上的节点状态。如果宏网络的节点状态为1(0)，它的所有低规模节点的状态为1(0)(图4 (d))。

２.４.实验

为了调查模块化/反核性的影响，我们对每个参数组合执行了100个独立的模拟运行。对于每个模拟，我们生成由240个节点组成的模块化，反核性和标准RBN。由于节点的数量是240，所以网络中的所有可能数量的模块是2,3,4,5,6,8,10,12,15,16,20,24,30,40,48，60,80,120和240。变化从1到7，我们测量了模块数、吸引子数、吸引子平均长度和所有模块情况下的复杂度。

这里的复杂度是基于我们之前的方法计算的[17那18]．复杂 定义如下: 在哪里是不是出现了节点和节点状态为0（1）的概率是0（1）。是网络的复杂性。它是基于平均值计算的 所有节点的出现值。加4使值归一化在0和1之间。

数字5.显示了复杂性是如何受到网络节点数量的影响的。虽然节点的数量在增加，但网络的复杂度也有相似的趋势:复杂度不断增加，直到在K.= 2.3，达到峰值后，单调减小，并逐渐增大 ．但是，精确的复杂性值会随着网络尺寸而变化，可能是由于有限尺寸的效果，这在周围清楚地看到K.= 2.3。

要检查微型和MacronetWorks之间的因果关系，我们进行了55个独立的模拟运行。对于每个模拟，我们生产了一个多层RBN模型，其中每个微孔工作有125个节点，并且MacronetWork有55个节点。在模拟中，T.宏网络的值设置为3。T.的微网被设置为1,2,3,5，和10。改变从1到7，我们测量了微型和宏观RBN的复杂性。

3.结果与讨论

数字6.显示模块化RBN的吸引子，复杂性和长度的模块化，射频和长度。在第一组实验中，如增加时，模块性降低。在模块性的三个图中，当模块数更多时(即。那模块的大小较小），模块化压倒性地作为连接（K.)增加。这是因为更多的链接最终被放置在模块之外。

为了说明链接是如何在模块化网络中分布的，我们在图中给出了几个简单的例子7.．图中显示了模块中链接的分布和模块的大小。正如引言中提到的，K.是每个节点的连接数。因此，在示例中，我们假设连接在模块中每行分发。如果大于模块尺寸，其余的连接放置在模块外部，这导致模块化的降低。如图所示，随着模块尺寸从4到1变小（即，模块的数量增加），可以识别趋势。

在第二组实验中，吸引子的数量被限制为1000个。换句话说，如果发现了1000个吸引子，就停止了对吸引子的搜索。如图所示，在点处发现的吸引子数为零K.> 3，由RBN的混沌动态引起的很长的瞬态和吸引子产生。同时，随着模块的数量增长，吸引物增加了K.= 2.在80和120模块的情况下，找到了1,000个吸引子的最大数量。但是，当模块的数量为240时，吸引子的数量显着降低。

在第三组实验中，复杂性逐渐增加，直到达到峰值K.= 2.5，在标准rbn中，由于在相变时复杂度最大，因此预期为2.5;也就是说，它反映了关键。从那时起，在大多数情况下，无论模块的数量如何，值都开始下降。然而，在某些情况下，复杂性会受到模块数量的影响。当模块数为40、48和60时，复杂性值最大，特别是在有混沌动力学预期的区域。当数字为120和240时，数值减小。这证实了我们之前的研究结果[4.，在那里我们看到模块化将临界机制(具有高度复杂性)扩展到混沌区域。

在另一组实验中，吸引子的长度在K.= 2，但在大于3.除了120和240个模块外，网络的模块越多，吸引子的长度越大。当模块为120和240时，值减少。

数字8.显示了取决于模块数量的状态转换的典型示例。如图所示，有240个模块的网络状态收敛到吸引子的速度要快于有两个模块的网络状态。

数字9.表示反模rbn的吸引子数目、复杂性和吸引子长度。吸引子的数量逐渐增加，并在K.= 2，随着模块数量的增长(图9(一个))。从那时起，数值逐渐减小，开始收敛到1K.= 3。

对于复杂性，这些值与模块的数量变化不大(图9 (b))。也就是说，在反模块化网络中，模块化并不影响复杂度。复杂性不断增加，直到达到最大值K.= 2.3。此后，它单调地减少为成长。吸引子的长度不受模块数量的影响（图9 (c))。这些值不断增加，直到达到峰值K.= 2。在那之后，它开始减少，为零大于3.数字10说明了标准和反模rbn的复杂性。反模rbn网络的复杂度与标准网络非常相似。

为了比较从我们的模/反模rbn获得的结果和生物网络的属性，我们从CellCollective.org收集了7个生物网络[19-25]．数字11显示了与感染治疗相关的一个生物网络的邻接矩阵和模块性。在邻接矩阵中，蓝色和红色的方框表示Fortunato算法检测到的非齐次模块。

数字12揭示了七种生物网络的复杂性和模块化。为了研究复杂度和模块化之间的相关性，我们计算Pearson相关系数(R.= 0.4764)。数字13图解说明了相关性。我们发现，复杂度和模块化之间存在中度正相关关系。这一结果支持了我们的发现，即模块的数量对模块化rbn的复杂性有影响。

数字14显示了微观和宏观rbn复杂性的热图。当宏网络(macro-K.）大于4，其复杂性改变了微型网络(micro-K.)。微-K.当复杂度小于2时，复杂度接近于零。然而，作为价值随着时间的增加，复杂性也越来越高。尽管这种趋势保持不变T.(即微网络节点状态更新的周期)是不同的。换句话说，只有在低尺度上存在有序动力学时，低尺度的动力学才会影响高尺度:它们抑制了预期的高尺度的混沌动力学。

相反，微网络的复杂性不受宏网络的影响K.但主要还是靠微观K.．微型机构的复杂性增加，直到微观K.成为2。此后，该值呈微下降趋势K.变大。这一趋势在更大范围内得到了体现 ．因此，在该研究中未检测到向下的因果，以便未检测到Micronetwork上的Macrronetwork对Micronetwork的影响。

作为多尺度影响的另一个实验，进行了对吸引子的分析。可以在图中看到的15微观网络和宏观网络的吸引子相似，但微观网络的吸引子较短。这一结果表明宏观网络的吸引子支配着微观网络的动力学。

让我们回想一下，吸引子是一组重复的状态。如果宏网络的时间步长没有在特定的节点上产生变化，这将迫使它的微网络回到只有1或0的状态。因此，即使微网是混沌的，也能观察到规则的图案。换句话说，如果没有宏观影响，它实际上将是短暂的。

即使宏网络的节点发生了变化，也会将其微网络推回到两种可能的状态之一。因此，微观网络的吸引子平均较短，因为宏节点不会改变微米网络上相同初始状态的力，而宏观网络可以有由微吸引子组合而成的较长的吸引子，如图所示16．

4.结论

我们的计算实验表明，模块化增加了网络动态的“多样性”。也就是说，随着模块数量的增加，吸引子也会越来越长。对于反模性，模的增加不影响吸引子的长度和数量。

中位数模块的网络扩展了RBN的复杂性。所有网络都有一个“关键”区域，复杂性高（由于有限尺寸效果导致的标准网络约为2.3，因为理论相位转换发生在K.= 2在热力学极限，即无限网络)。模块数量很少或很多的网络具有更类似于标准拓扑的拓扑结构，而模块数量的中值意味着能够更好地平衡健壮性和适应性的结构，这正是标准rbn具有高度复杂性的特点。我们可以得出结论，模块化在rbn中“扩展”了临界性，因为我们对复杂性的度量在参数的临界区域是最大的(不仅在rbn中)。

反模rbn表现出与标准rbn相似的动力学特性。我们可以从图中推断出原因17．图中给出了标准rbn、模rbn和反模rbn的邻接矩阵。在标准网络和反模网络的邻接矩阵中，对角线模外分布着较多的链路。由于反模网络在邻接矩阵中链路的分布空间相对较大，特别是随着网络规模的增大，与模网络相比，反模网络更类似于标准网络，链路的排列是随机的。

对于微观和宏观rbn之间的因果关系，宏观网络的复杂性是不同的当大于4。无论微网络中节点状态的更新周期是多长，这种趋势都保持不变。同时，微网络的复杂性只取决于微网络本身的结构。这表明在复杂性分析中，两个尺度之间没有向下的影响。

然而，对多尺度网络吸引子的研究表明，宏观网络的吸引子会影响微观网络的行为。我们的复杂性度量是基于香农的信息，因此它是一个网络动态的统计近似。换句话说，它不区分比特的精确排列，只关注它们的概率分布。例如，一个随机比特序列的信息(最大)和复杂性(最小)与一个有序字符串相同，后者恰好有一半的0和一半的1。在我们的实验中，网络动力学的统计特性(即复杂性)主要由低尺度决定。然而，动力学的精确阶数(即吸引子)主要由较高的尺度决定。

我们的结果表明，只有当我们对某些统计性质感兴趣时，研究较低尺度的系统才有意义。然而，如果我们想要理解和预测精确的动态，我们需要研究尺度和它们是如何相互作用的。这可以用碳原子不同排列的经典例子来说明，它们在较低的尺度上是相同的，但在较高的尺度上(木炭、钻石、石墨烯等)，它们的结构可能会有非常不同的性质。然而，研究我们关于rbn的结果是否可以推广到所有现象是一项雄心勃勃的任务，超出了本文的范围。

为了进一步研究，我们计划研究模块化/反模块化与不同拓扑结构(如循环或星形)以及不同结构的微观和宏观网络的多尺度效应之间的关系。此外，我们还将研究如何控制模块化、反模块化和多层网络的状态，使我们的研究可以应用到更多的领域。具体来说，使用数学方法，如半张量积技术(STP) [26-28，我们将研究网络的动力学，并为它们设计控制器。

数据可用性

我们的模拟器和数据可在https://github.com/angelesc/rbn.．生物网络是从https://research.cellcollective.org．

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

致谢

感谢Darío Alatorre、Ewan Colman、Omar Karim Pineda、José Luis Mateos、Dante Pérez和Fernanda Sánchez-Puig提供有用的评论和讨论。这项研究得到了CONACYT和UNAM DGAPA的部分支持。

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