Rivaroxaban的临床疗效和安全性与其他治疗方法相比,用于外周动脉疾病患者接受外围血管再生:一个系统的文献回顾和网络荟萃分析

文摘

背景。指南在抗血栓形成的治疗有症状的患者外周动脉疾病(PAD)进行外围血管再生的下肢开发基于异构试验,评估不同剂量方案和招募病人受到不同的血管再生过程。客观的。比较患者治疗用于垫的临床疗效和安全性进行外围血管再生占between-trial异质性和大型分散质量的证据。方法。随机对照试验的系统性的文献综述(相关招聘成人垫接收进行了抗血栓形成的患者,直到2020年1月。风险比率(人力资源)集中使用贝叶斯网络分析。估计治疗效果表现为人力资源的95%置信区间。基本情况分析包括研究招募病人近期外围血管再生后,接受治疗方案管理推荐的治疗窗内,而灵敏度场景包括所有鉴定试验。结果。十三相关被确定(8相关登记病人后外围血管再生和5相关不管以前的血管再生)。五个试验,招募8349名患者的整体,被认为是基本情况分析。其中,6564名患者招募的旅行者垫试验比较rivaroxaban +阿司匹林(RIV加上ASA)和亚撒。RIV +亚撒与风险较低的重复外围血管再生与ASA单一疗法( [0.79,0.99]),但有一个主要出血率增加的趋势( [0.98,2.11])。没有证据表明RIV差异+亚撒和双重抗血小板治疗和维生素K拮抗剂+亚撒。也观察到类似的结果的敏感性分析。结论。RIV +亚撒与风险降低相关的血管再生与ASA单药治疗相比,但其他比较器的证据,特别是抗血小板治疗方案,指导治疗决策不足,凸显了挑战建立使用现有相关的大小比较疗效。

1。介绍

外周动脉疾病(PAD)是一种常见的心血管系统(CV)疾病患病率与全球超过2亿人和2017年发病率约为1100万1,2]。进步的动脉粥样硬化导致动脉狭窄或闭塞的外围。根据狭窄的位置和严重程度,这种疾病是无症状或症状性间歇性跛行(IC)或非典型腿部疼痛,严重肢体缺血症(CLI)和急性肢体缺血(ALI)为典型的迹象3- - - - - -6]。CLI导致慢性低灌注导致大幅提高肢体的风险损失(7- - - - - -9]。出于这个原因,CLI或发生lifestyle-limiting患者症状分类是根据分类方丹IIb级可能需要血管再生的下肢动脉10,11]。血管再生立即改善外周动脉疾病患者的生活质量和改善长期生存12),尽管它与postprocedural增加血管危险的13]。

抗血栓药物的临床试验明显的质量和样本大小不同,有限的证据表明使用抗血小板药物的有效性和安全性在患者接受血管再生,尤其是对于那些最近血管内手术后(4]。由于这个原因,建议开发的实践指南通常是基于低质量证据(4]。单一抗血小板治疗(SAPT)和乙酰水杨酸(ASA)或氯吡格雷(CLO)仅是推荐给所有有症状的患者接受血管再生垫降低atherothrombotic的风险事件(一级证据等级C)。双重抗血小板治疗(榫眼)组成的低剂量的ASA结合P2Y12受体拮抗剂,建议至少一个月后患者血管内程序和证据等级C)(类活动花絮。榫眼ASA加上CLO至少1个月可以被认为是在接受心脏搭桥手术的患者假体移植(IIb类证据等级B) [4]。尽管现有的指导方针,比较治疗外周动脉疾病患者周围血管再生后遇到的困难主要是由于人口稀少的外周动脉疾病患者进入研究和同现垫和冠状动脉疾病。此外,不同的血管再生过程,包括外科手术和血管内,被用于各自的试验。值得注意的是,可用血管内程序经过多年的发展,另外增加异质性。Rivaroxaban (RIV),选择性因子Xa的直接抑制剂,加上ASA是最近研究了外周动脉疾病患者治疗选择。基于指南针试验的病人患有慢性冠状动脉疾病和/或垫,RIV + ASA是包含在指南的抗凝治疗下肢动脉疾病(4]。RIV + ASA最近也在另一个大型临床试验评估“航行者”号(PAD)患者症状垫接受手术或血管内血管再生14]。在两个研究中,RIV + ASA独自ASA相比;没有数据比较疗效和安全性(RIV +亚撒与其他治疗方法(例如,氯吡格雷和VKA)。因此,这个分析的目的是审查现有证据用于患者的治疗垫进行外围血管再生过程的下肢,开展网络荟萃分析(NMA)估计相对有效性和安全性。

2。材料和方法

2.1。系统文献综述

系统文献综述(SLR)进行识别随机对照试验(相关的)成人急性症状患者垫,呈现以下治疗选项的临床证据:RIV + ASA, CLO +亚撒,亚撒单一疗法,CLO单一疗法,维生素K拮抗剂(VKAs)有或没有ASA或CLO和安慰剂。搜索是2020年1月在MEDLINE, MEDLINE进程内,EMBASE,中央。没有实施时间表和地理范围的限制;然而,对于会议/代表大会搜索,只在被认为是记录从2015年发行。入选标准列于表1。

相关的选择是由2个独立分析师工作,和2分析师之间的任何分歧解决三分之一分析师。数据从研究会议所有入选标准都由一位分析师提取;它的质量被第二个分析师进行彻底检查。偏见的风险评估为每一个研究使用该工具由Cochrane协作开发(15]。

2.2。额外的标准纳入网络荟萃分析

这个分析的目的是比较RIV +亚撒与当前临床实践指南推荐的治疗方案治疗患者血管再生后垫。我们考虑所有相关的评估抗血小板疗法或抗凝治疗患者招收垫的下肢有或没有的历史最近血管再生增加这NMA的力量4- - - - - -6]。基于临床实践指南,以下治疗方法被视为RIV +比较器ASA: ASA单一疗法,CLO单一疗法,CLO结合ASA, VKA单药治疗,VKA + ASA (4]。

关于临床相关的治疗比较结果报告在分析研究[14]。疗效结果包括,任何中风、心肌梗死、CV死亡,冠心病死亡,全因死亡、重大截肢(between-trial异质性的定义),血管再生,静脉血栓栓塞(VTE)和住院治疗。主要出血(MB)被认为是一个安全的结果;然而,这一事件的定义不同跨研究(补充表7)。因此,比较有关主要出血进行解释时需要特别谨慎。

2.3。数据合成

两个试验评估患者RIV + ASA垫被确定通过单反(14,16]。都比单独RIV +亚撒和亚撒的组合。没有研究比较RIV-based治疗的有效性和安全性临床指南中提到的其他疗法。在11个相关(美国银行17],CAPRIE [18],卡斯帕[19),Cassar 200520.],魅力[21],罗盘[16),Eikelboom 200522),约翰逊2002 &2004 [23],镜子[24),“航行者”号垫(14),和波25]),病人分配到参考手臂收到ASA单一疗法,在9这11个试验,亚撒也管理作为一个联合治疗在第二臂。ASA单一疗法作为一个共同的参考处理在大多数的研究中,形成一个网络的证据和允许使用NMA indirect-treatment比较。

贝叶斯框架是用来比较的NMA RIV + ASA和其他治疗(26]。NMA的是传统的扩展成对荟萃分析使用马尔可夫链蒙特卡罗抽样比较不同治疗方法评估在不同的研究中,如果他们形成一个连接网络的证据。

模型输入风险比的自然对数(日志(人力资源))和相应的处理间比较SE(日志(人力资源))。当各自的试验报告估计计算几个临时分析,只有最后估计相应的最长随访包括NMA可用。既不包括试验报告的信息暗示违反比例的危险。研究报告小时,他们估计通过拟合指数存活曲线报道的事件。

三个连锁启动noninformative先验和并行运行分析。链之间的融合是使用Brooks-Gelman-Rubin诊断检查和跟踪情节。没有封闭的循环网络证据;因此,没有理由的分析一致性。

NMA是用固定和随机效应模型进行异常信息的标准(DIC)作为指标模型适合临床资料。固定效应模型是首选;然而,随机效应模型被认为是有关当与迪拜国际资本价值降低≥5分(27]。结果提出了人力资源与相应的95%可信区间(95% CI)。排名概率累积下的表面使用的所有治疗领域排名(SUCRA)。

3所示。结果

3.1。单反的结果

总的来说,14个相关的,包括一个小、二期研究(竞争对手垫(28]),没有报告任何事件相关的分析,从而最终被排除在NMA之外。因此,总共13个相关的被认为是有关列入NMA(补充表1)。其中,8相关(旅行者垫(14),美国银行(17],卡斯帕[19),约翰逊2002 &2004 [23),Cassar 200520.李,201329日],镜子[24梁,201230.])招募病人下肢的外围血管再生过程。三个研究(美国银行(17],卡斯帕[19),约翰逊2002年&2004 [23])评估病人最近的外科手术后,四(Cassar 200520.李,201329日],镜子[24梁,201230.])招募参与者经历血管内的程序,和一个“航行者”号(PAD)招募了一大样本代表病人接受手术或血管内程序。剩下的5个研究(CAPRIE [18],罗盘[16],魅力[21),Eikelboom 200522),和波25])登记患者诊断为垫不管以前的血管再生(表2)。图1临床试验显示了分配根据历史和类型的血管再生。

NMA的输入数据提出了补充表1 - 8。确定研究的方法学质量不同,人口特征、手术类型,后续的持续时间、ASA剂量,以前的血运重建历史的过程,和伴随的CAD和不同主要出血(补充表定义7)和额外的治疗导致between-trial异质性(表2)。此外,根据血管内血管再生技术的迅速发展,所有标识的研究评估P2Y12受体拮抗剂在这组患者中,发表在2005年和2013年之间,不得代表当代程序。

3.1.1。偏见的风险

偏见的风险评估的所有包括试验和总结补充表1。没有证据表明随机偏差所带来的风险,虽然李2013没有透露所有必要的随机过程的细节。所有试验比较不同抗血小板治疗方案进行了双盲的方式,而研究评估抗凝是开放的标签,这是合理的需要密切监测INR在接受VKA的病人中。基线特征通常是学习小组之间的平衡;然而在一些研究中,有差异没有统计学意义与报道的结果。有更高比例的患者冠状动脉疾病的历史和/或脑血管疾病CLO治疗手臂的卡斯帕试验和更高比例的冠状动脉疾病患者的抗血小板的手臂波试验。

3.1.2。人口

11的13个临床试验登记只是下肢外周动脉疾病患者;然而,2相关的协议(指南针16];波(25])也允许将患者颈动脉疾病。

如前所述,包括试验关于以前的血管再生的历史,不同类型的程序,等13个相关的设计来评估治疗效果后近期外围血管再生。他们最近招募的患者接受血管再生使用外科手术(4相关的:“航行者”号垫14),美国银行,卡斯帕19),约翰逊2002年&2004 [23])或血管内过程(5相关:旅行者垫(14,CASSAR,李2013年(29日],镜子[24梁,201230.(旅行者)])或混合过程。研究只包括血管内小血管再生,外周动脉疾病患者在近期招募病人的数量从56 - 132。“航行者”号垫试验(14)评估RIV + ASA的病人在手术和/或血管内程序。这个试验的随机分层过程类型和CLO使用到外科血管再生和血管内程序有或没有伴随CLO;混合过程被认为是血管内手术。

6试验(旅行者垫(14),美国银行(17],卡斯帕[19),Cassar 200520.],镜子[24李,201329日])提供的天数,在治疗开始后的血管再生。一般来说,第一剂量调查后10天内进行治疗过程。在一个随机对照试验(2002年约翰逊&2004 [23]),尽快与华法林治疗管理病人耐受口服液体。剩下的审判李(2012)指出,治疗血管成形术后发起的。

剩下的5个试验(波25],CAPRIE [18],罗盘[16],魅力[21],Eikelboom 200522])招募患者慢性垫。这些试验允许包括患者或没有外围血管再生的历史。之前过程不需要报名,血管再生以来很不一致。三(指南针16],魅力[16],Eikelboom 200522])的5个相关的招聘慢性垫报道患者周围血管再生的历史(表范围为27%至58%2)。

3.1.3。干预措施和比较器

的5个相关的(美国银行17),约翰逊2002 &2004 [23李,201329日梁,201230.])评估VKA-based方案2相关的(美国银行(17];波(25]),目标INR值2.0 - -3.0和3.0 - 4.5,分别。在11个相关(美国银行17],CAPRIE [18],卡斯帕[19),Cassar 200520.],魅力[21],罗盘[16),Eikelboom 200522),约翰逊2002 &2004 [23],镜子[24),“航行者”号垫(14),和波25]),病人分配到参考臂收到ASA单一疗法和/或ASA结合其他治疗方法。有关于ASA剂量between-trial异质性。ASA高剂量(325毫克)在2试验(CAPRIE[管理18),约翰逊2002 &2004 [23]);广泛的ASA每日剂量(81 - 325 mg)被允许在波试验(25];亚撒和低剂量(≤100毫克)管理在剩余的试验。

在波试验(25),大约7%的参与者收到伴随thienopyridines在两组,这进一步增加了水平的异质性与评估相关的治疗方法。没有分析氯吡格雷使用分层的波试验,可以评估thienopyridine使用的潜在影响疗效和安全性的结果。同样,病人分配到血管内程序的旅行者垫试验根据氯吡格雷分层使用(血管内手术有或没有氯吡格雷),但最后,氯吡格雷之间没有显著的交互使用和观察结果,between-trial异质性。

between-trial异质性的分析显示明显差异,这可能与治疗效果的估计和偏见NMA的推理结果的基础上。最重要来源的异质性根植于人口差异,亚撒在过程的差异,例如,不同剂量和不同的治疗策略。由于between-trial异质性,分析选择的两个变量。

(1)基本情况。这个分析的目的是评估治疗疗效和安全性的差异基于相关的关于目标人群与高水平的同质性和评估治疗方案管理依照临床实践指南(4]。因此,只有在进行这种分析研究招募病人最近的血管再生后,接受治疗方案管理内部推荐的治疗剂量。

有有限数量的研究符合入选标准的基本情况分析;因此,与一些预定义的比较器包括VKA单药治疗,CLO单药治疗和联合治疗包括CLO + ASA并不可行。

(2)灵敏度分析。这个分析的目的是允许的对比与比较器不是评估基本情况和分析的鲁棒性比较结果基于放松包含/排除标准虽然承认介绍的异质性。这个分析是基于13进行研究,包括NMA。

3.2。NMA的结果

3.2.1之上。基本情况分析

固定效应模型被认为是为每一个比较基于DIC准则和考虑到在大多数情况下只有一个研究是用于每个比较;因此,非均质性参数无法估计。并不像所有网络进行一致性分析星状没有封闭循环之间允许比较直接和间接证据。

试验合格的基本情况分析允许形成一个网络证据表明RIV + ASA(旅行者PAD) CLO + ASA(卡斯帕,2005年Cassar镜)和VKA + ASA通过ASA单一疗法(约翰逊2002 &2004)。RIV +亚撒和CLO + ASA正式可以对所有感兴趣的结果除了阿里相比,这是评估只在“航行者”号垫试验(14]。相反,约翰逊等人的试验(2002年约翰逊&2004)[23VKA相比),加上亚撒和亚撒报告只有全因死亡,中风,心肌梗死,和主要出血;因此,对比仅限于报告结果。

“航行者”号垫试验的结果一致(14),分析表明,RIV +亚撒与ASA单一疗法与计划外的风险显著降低index-limb重建术对复发性缺血。RIV + ASA的比较与榫眼(CLO + ASA)和warfarin-based治疗方案并没有透露任何重大差异有关安全性和有效性的结果。然而,这种趋势有利于RIV + ASA观察比较了VKA + ASA关于全因死亡( [0.57,1.04])(表3)。

3.2.2。敏感性分析

额外的试验包括在灵敏度分析允许相对治疗效果的评估也对CLO单一疗法和VKA单药治疗,尽管前者选项只是比较简历死亡,是任何中风和心肌梗死的风险。

符合基本情况分析,RIV +亚撒与风险较低的外围血管再生与ASA单一疗法( [0.81,0.98])。对于大多数剩下的结果,没有显著区别RIV +亚撒和亚撒除了主要出血的风险,这是显著的高于RIV + ASA集团( [1.17,1.98])相比,亚撒。

NMA没有显示显著的治疗差异,除了与VKA加ASA关于主要出血;有一个低风险RIV加上ASA ( [0.33,0.89])。

加入更多的研究进入稳定的人口导致无意义的修改的相对影响。魅力试验的结果(21]青睐CLO + ASA / ASA关于全因死亡、CV死亡,和主要出血;因此,点估计比较RIV + ASA和CLO + ASA青睐后者治疗对于这些结果,尽管所有的估计并不重要。

没有其他主要差异的方向和意义之间的效应估计基本情况和灵敏度分析,可以修改推理。

输入数据的截肢NMAs展示在表4。输入数据在其他结果NMAs(补充表1 - 8),数据展示网络证据的结果(补充数据1,3,5,7,9,11,13,15),和森林地块(补充数据2,4,6,8,10,12,14,16)提出了补充材料。基本情况和敏感性分析的结果如表所示3。

4所示。讨论

NMA,我们试图总结现有证据效力和安全性配置文件中使用的治疗患者垫进行外围血管再生和会计between-trial异质性和大型分散质量的证据。

NMA的单反进行收集数据显示可用临床数据的短缺和严重的限制。我们发现只有5相关报告的结果,有资格基本情况的分析,可以比较RIV + ASA只有2方案:CLO +亚撒和VKA +亚撒。其中,“航行者”号台上研究是最大的审判6564年入学的8449名患者在所有研究招募了包括基地的情况。研究设计和驱动的双盲的方式比较RIV +亚撒和亚撒对临床相关结果显示显著减少的主要疗效端点定义为一个复合急性肢体缺血,主要为血管导致截肢,心肌梗死、缺血性中风,或死于心血管原因。所有参与者接受了最近外围血管再生随机分配到治疗组之前,这是分层根据血管再生过程的类型(血管内(包括混合)比手术),根据氯吡格雷使用在那些进行了血管内手术[14]。主ITT分析基于复合端点疗效,和几个次要结果测试等级秩序。本金安全结果主要根据出血在心肌梗死溶栓(TIMI)分类。旅行者垫试验的结果表明,RIV + ASA的主要功效的结果的风险降低了15%,ASA单一疗法( [0.76,0.96]; )没有显著增加的速率TIMI主要出血( [0.97,2.10]; )和显著增加地峡主要出血事件( [1.10,1.84]; )。

虽然大“航行者”号研究提供高质量的结果评估的临床有效性RIV + ASA,其它治疗选择的证据在postrevascularization环境是有限的。亚撒和亚撒加CLO比较血管内手术后的病人只有2相关的(Cassar 2005 (20.];镜子(24)招聘103年和68年的病人,分别。相关的都是用来评估血小板功能和能力不足的临床相关的评估结果。此外,在2012年之前进行了两项研究,因此可能不代表当代血管内手术,近年来进化。

一个试验(卡斯帕19CLO相比)+亚撒和亚撒单一治疗后851例外科血管再生。这项研究并没有证明的一个好处CLO + ASA / ASA对于主要终点,定义为一个复合index-graft阻塞或血管再生,高于脚踝截肢受影响的肢体,或死亡( [0.78 - -1.23])。子集的事后分析假体移植患者表现出不同的CLO加上ASA方案( [0.45 - -0.95])。最后,剩下的试验包括在基本情况相比VKA +亚撒和亚撒在831年外周动脉疾病患者手术后血管再生。该研究旨在评估移植物通畅和死亡率。结果表明,结合VKA +亚撒与死亡率增加有关( [1.09,1.84])和主要出血风险升高( )包括颅内出血,出血住院,手术控制出血,或输血。没有临床证据提供的试验确定了通过一个单反CLO单一治疗的病人的疗效后血管再生;因此,证据支持使用人口问题。

这个NMA表明RIV结合亚撒与风险降低周围血管再生与ASA单药治疗相比,但似乎没有区别RIV + ASA和其他治疗方案。然而,这样的一个间接的比较主要限制由于的高异质性包括试验。灵敏度分析与更广泛的入选标准,但在一个更增加异质性,相同的结果。但有一个例外,加入更多的试验导致增加的风险的评估主要出血VKA + ASA组相比RIV +亚撒。结果这NMA仍是不精确的,因为并不是所有的研究包括足够的质量和网络的能力基于间接治疗比较得出可靠的结论。包括试验没有动力为个人的评估临床结果,但用来评估综合结果或代理人。敏感性分析的结果与高不确定性是由于between-trial异质性有关。因此,尽管这NMA是依法进行的最高方法论原则,可用的临床证据不足以得出可靠结论有关的相对有效性和安全性治疗周围动脉血管再生后的病人使用。

所确定的科学证据的主要限制是包括试验的样本不足和相关的统计能力不足,评估各自的临床相关的结果。此外,这NMA星形网络证据继承了从个体两两比较局限,这意味着质量的对比RIV +亚撒和比较器比较器的证据质量是有限的。因此,小型试验比较器,不是用来评估临床相关结果,不足以得出可靠结论关于相对有效性和安全性之间的治疗方法应用于临床实践的目标人群。低功率的分析和between-trial异质性有高概率的解释缺乏治疗评估在这个NMA之间的显著差异。主要出血是异构的定义包括研究(补充表7),尽管没有证据表明主要出血事件的定义可能会影响团体之间的相对差异表达与风险比率。此外,出血的风险预计将增加剂量/数量的抗血小板治疗和抗凝治疗的强度。自《每日剂量的亚撒从75毫克到325毫克不等和目标INR也不同在研究评估抗凝,处理间差异对主要出血的风险应该被适当的谨慎。尽管包括额外的研究,敏感性分析也不允许一个可靠的和明确的结论关于治疗的差异并没有明显改变的主要分析的结果。

总之,这项NMA的结果被认为是不精确的低功率的一些包括试验来评估相关的临床结果和由于between-trial异质性高。因此,尽管这NMA进行按照高的方法论原则,没有可靠的结论关于治疗后症状外周动脉疾病患者的临床疗效和安全性最近血管再生。评估的临床疗效和安全性,例如,氯吡格雷或其他抗凝疗法在这样一个人口,well-powered,随机双盲临床研究像旅行者试验是必需的。

5。结论

有有限的临床证据的疗法用于治疗垫做外围血管再生手术患者的下肢。这些RIV + ASA在最大的临床评估项目超过11500患者,其中6564为入学后近期外围血管再生。这一分析表明,RIV结合亚撒与降低血管再生的风险与ASA单药治疗相比,但比较器的证据不足以改善治疗决策和突出的挑战建立比较治疗效果的大小使用现有个随机对照试验的数据。健壮的评估临床结果可能因此需要评估的范围超出了个随机对照试验的数据。

数据可用性

NMAs的输入数据包括用于支持本研究的发现在补充信息文件。

的利益冲突

RB,噢,NH由拜耳公司邀请外部专家参与设计的分析,供研究参考的选择和解释结果,并查看手稿。KB和MH拜耳Plc)和拜耳公司的员工,分别参与设计、解释结果,手稿准备。PW和EC Creativ-Ceutical的员工,他设计的分析,管理模拟的传导和结果报告,解释结果,并积极参与准备手稿。

确认

作者要感谢Creativ-Ceutical的员工:Małgorzata Biernikiewicz医学写作支持,Justyna Chorąży和贝亚特Smela管理和传导的单反,和Katarzyna Jabłońska传导的统计分析。这个项目是拜耳公司的发起和资助制药、委托Creativ-Ceutical设计并进行分析。

补充材料

补充表1:可信度评估的试验包括在NMA [1]。补充表2:输入数据的NMA心肌梗塞的风险。补充表3:输入数据的NMA缺血性中风的风险。补充表4:输入数据的NMA心血管死亡的风险。补充表5:输入数据NMA的全因死亡率的风险。补充表6:输入数据的NMA中风的风险。补充表7:输入数据的NMA主要出血的风险。补充表8:输入数据的NMA血管再生的风险。补充图1:网络截肢的风险的证据。补充图2:森林情节比较RIV + ASA和比较器对截肢。 Supplementary Figure 3: networks of evidence for the risk of myocardial infarction. Supplementary Figure 4: forest plots comparing RIV plus ASA versus comparators regarding myocardial infarction. Supplementary Figure 5: networks of evidence for the risk of ischemic stroke. Supplementary Figure 6: forest plots comparing RIV plus ASA versus comparators regarding ischemic stroke. Supplementary Figure 7: networks of evidence for the risk of cardiovascular death. Supplementary Figure 8: forest plots comparing RIV plus ASA versus comparators regarding cardiovascular death. Supplementary Figure 9: networks of evidence for the risk of all-cause mortality. Supplementary Figure 10: forest plots comparing RIV plus ASA versus comparators regarding all-cause mortality. Supplementary Figure 11: networks of evidence for the risk of any stroke. Supplementary Figure 12: forest plots comparing RIV plus ASA versus comparators regarding any stroke. Supplementary Figure 13: networks of evidence for the risk of major bleeding. Supplementary Figure 14: forest plots comparing RIV plus ASA versus comparators regarding major bleeding. Supplementary Figure 15: networks of evidence for the risk of revascularization. Supplementary Figure 16: forest plots comparing RIV plus ASA versus comparators regarding revascularization.(补充材料)

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