疗效和安全性直接口服抗凝剂在非瓣膜性房颤患者的糖尿病和:观察研究的荟萃分析

文摘

背景。执行这个荟萃分析比较直接口服抗凝药的疗效和安全性(DOACs)和维生素K拮抗剂(VKAs)中风预防非瓣膜性房颤在现实世界的糖尿病患者和(NVAF)通过观察性研究。方法。PubMed和Embase,科学和Web数据库搜索到2020年8月对符合条件的研究。输出被视为风险比率(RRs)和相应的95%置信区间(CIs)通过使用随机效应模型。结果。7个观察性研究,对象是249794名糖尿病NVAF患者选择。与VKAs相比,使用DOACs与显著降低患中风的风险( ,95%可信区间0.45 - -0.70; ),缺血性中风( ,95%可信区间0.48 - -0.78; ),中风或系统性栓塞(SSE) ( ,95%可信区间0.68 - -0.95; ),心肌梗死( ,95%可信区间0.55 - -0.88; ),主要出血( ,95%可信区间0.63 - -0.90; ),颅内出血( ,95%可信区间0.44 - -0.56; ),和主要的消化道出血( ,95%可信区间0.62 - -0.95; ),主要心脏不良事件和边缘显著下降( ,95%可信区间0.75 - -1.00; )在NVAF糖尿病患者。结论。NVAF和糖尿病患者在实际临床设置,DOACs显示优越疗效和安全性VKAs和显著降低中风的风险,缺血性中风,上交所,心肌梗塞,主要出血、颅内出血、消化道出血。

1。介绍

心房颤动(房颤)是最常见的心律失常和中风的一个独立的风险因素1]。糖尿病(DM)是一种常见的疾病在房颤患者中,和房颤的发病率至少是双重的DM患者高于那些没有DM (2]。DM发病率增加的主要不良心血管事件(MACE),如中风,心肌梗死和心血管死亡,房颤患者相比之下,那些没有房颤(3]。因此,糖尿病的预测一直是一个独立的危险因素在CHA中风₂DS₂-VASc [4]。因此,糖尿病患者房颤患者是一个高风险的子群;预防性口服抗凝治疗是至关重要的对于这个人口减少心血管事件的过度风险(5,6]。

虽然传统的维生素K拮抗剂(VKAs)房颤患者有很大的功效7),所需监测的国际标准化比率(INR),剂量调整频繁,和交互与其他药物或食物使这种治疗不方便和负担8- - - - - -10]。因此,直接口服抗凝血剂(DOACs)已经开发和引进创新预防血栓栓塞并发症在过去的十年。四个DOACs,即。,apixaban, dabigatran, edoxaban, and rivaroxaban, showed noninferior efficacy and safety profiles compared with warfarin in randomized controlled trials [11]。

四个DOAC随机对照试验的荟萃分析显示,DOACs有相似的疗效和安全性配置文件在糖尿病和非瓣膜性房颤患者华法林(NVAF) [12]。然而,只有少数观察性研究的现实有效性和安全性评估和比较DOACs和VKAs糖尿病NVAF病人。此外,DOACs权杖是很少的影响评估与VKAs NVAF和DM患者。最近更新的基础上真实与VKAs DOACs的比较研究,分析进行系统地评估的临床结果DOACs NVAF和DM患者的疗效和安全性比较DOACs与VKAs在实际设置。

2。方法

建立了分析根据流行病学观察研究的荟萃分析(麋鹿)[13]。

2.1。文献检索

PubMed、Embase和网络科学系统地搜索,直到2020年8月的相关研究比较DOAC之间的影响和VKA房颤患者和糖尿病。详细的搜索策略如下:(1)在非瓣膜性房颤心房纤颤或房颤和糖尿病(2)和(3)non-vitamin K拮抗剂口服抗凝血剂或NOACs直接口服抗凝血剂或DOACs小说新的口服抗凝血剂或口服抗凝血剂或口服凝血酶抑制剂或因素Xa抑制剂或dabigatran rivaroxaban或apixaban edoxaban;和(4)维生素K拮抗剂或华法林。全面搜索,检索的参考书目中研究handsearched识别额外的报告。没有语言的限制。

2.2。合格标准

合格标准如下:(1)前瞻性或回顾性群组等观察性研究;(2)研究比较的结果DOAC (dabigatran, rivaroxaban apixaban,或edoxaban)和华法林在房颤患者糖尿病、中风或系统性栓塞(SSE)等缺血性中风(是),心肌梗死(MI),主要不良心血管事件(MACE),主要出血、颅内出血(ICH),和胃肠道(GI)出血的房颤患者和糖尿病;(3)研究发表在同行评议期刊全文可用;和(4)最长的研究或最大的样本大小是包括当受试者在研究来自相同的数据源。文章匹配的临床试验,独家复律法或导管消融研究,病例报告、评论、社论、信件、动物研究和出版物,没有数据被排除在外。

2.3。数据提取和学习质量评估

检索到的文献发现在数据库搜索筛选了两位作者独立(B曹和我么)。研究包括文摘阅读或全文后根据入选标准审查。研究的最后选择是由共识或讨论与第三作者(胡XB)。研究特征包括以下数据记录:第一作者和出版年,研究设计,包含时期,人口和临床特点的病人,DOACs类型、样本大小和后续的持续时间。

研究质量评价根据修改Newcastle-Ottawa规模(NOS)工具,其中包括三个领域:选择(0 - 4分),可比性(0 - 2分),曝光(0 - 3分)。具体信息提出了补充表1。有一项研究 被定义为拥有moderate-to-high质量(14]。

2.4。统计分析

所有的统计分析使用审查管理器5.3软件(丹麦北欧Cochrane中心,Rigshospitalet)和占据软件(版本14.0,占据公司LP,大学城,TX)。我们收集事件的数量和每个队列的样本大小。事件计算是基于事件的预期利率如果没有事件的数量: (15]。风险比(RR)和95%可信区间(CI)计算每个包括研究中,然后使用Mantel-Haenszel合用一个随机效应模型的方法。Cochrane测试和统计是最常用的统计方法来评估异质性, 和 表示一个实质性的异质性。排除一个研究的方法被用于敏感性分析。发表偏倚评估使用漏斗图,进一步计算Egger测试。亚组分析也是基于执行的类型NOAC (apixaban, dabigatran rivaroxaban,或edoxaban)。 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。研究选择

共495篇文章被确定通过系统性的数据库搜索。重复和不符合资格条件的研究被排除在外,七个研究[16- - - - - -22(图)S1)。选择研究的基线特征补充表所示S2。所有的研究回顾,包括249794名患者,其中130760是对待DOACs和VKAs剩余的119034。安全性和有效性的定义端点包括七个研究补充表中给出S3。所有包括研究与一个可接受的质量号得分≥6(补充表S1)。

3.2。DOAC与VKA的疗效结果

图S2和图S3显示与VKAs相比,使用DOACs与显著降低患中风的风险(0.66%比1.12%, ,95%可信区间0.45 - -0.70; ;图S2)和缺血性中风(0.58%比0.91%, ,95%可信区间0.48 - -0.78; ;图S3)。DOACs也大大减少中风的风险或系统性栓塞(1.93%比2.40% VKA组 ,95%可信区间0.68 - -0.95; ;图1)。四个研究报告心肌梗死患者的风险显著降低DOACs与对待VKAs(1.49%比1.94%, ,95%可信区间0.55 - -0.88; ;图2)。然而,使用DOACs边缘显著降低的速率锏与VKAs相比(6.81%比7.31%, ,95%可信区间0.75 - -1.00; ;图3)。

进行分层分析关于功效也根据DOACs(表的抗凝机制1)。与VKAs相比,anti-IIa代理(dabigatran)和anti-Xa代理(apixaban、edoxaban rivaroxaban)显著降低中风的危险(anti-IIa代理: ;95%可信区间0.48 - -0.85; ;anti-Xa代理: ;95%可信区间0.41 - -0.71; )。关于狼牙棒,这两种类型的DOAC代理显示类似的利率与VKAs (anti-IIa代理: ;95%可信区间0.81 - -1.01; ;anti-Xa代理: ;95%可信区间0.70 - -1.04; )。然而,anti-Xa特工被显著降低缺血性中风的风险( ;95%可信区间0.43 - -0.77; ),心肌梗死( ;95%可信区间0.50 - -0.91; ),和SSE ( ;95%可信区间0.65 - -1.00; )相比之下,VKAs。然而,没有区别观察anti-IIa代理与VKAs(缺血性中风: ;95%可信区间0.58 - -1.10; ;心肌梗死: ;95%可信区间0.35 - -1.25; ;上交所: ;95%可信区间0.55 - -1.13; )。这一发现表明anti-Xa代理的良好功效anti-IIa代理。

3.3。安全DOAC与VKA的结果

图4显示与VKAs相比,使用DOACs主要出血风险降低(3.10%比4.28%, ,95%可信区间0.63 - -0.90; )。在七个研究报告颅内出血,DOACs显示显著降低发病率与VKAs(0.44%比0.94%, ,95%可信区间0.44 - -0.56; ;图5)。六个研究报告主要的消化道出血,患者的风险相当低DOACs比对待VKAs(1.97%比2.44%, ,95%可信区间0.62 - -0.95; ;图6)。

分层分析基于DOACs关于安全的抗凝机制也表现(表2)。如表所示2,anti-IIa代理显著降低发病率的主要出血( ;95%可信区间0.52 - -0.64; )和颅内出血( ;95%可信区间0.31 - -0.49; )与VKAs相比,以及anti-Xa代理(主要出血: ;95%可信区间0.66 - -0.99; ;颅内出血: ;95%可信区间0.47 - -0.59; )。然而,主要的消化道出血,使用anti-IIa代理有关anti-Xa率显著降低风险而不是类似的代理和VKAs (anti-IIa代理: ;95%可信区间0.49 - -0.83; ;anti-Xa代理: ;95%可信区间0.64 - -1.07; )。这一发现表明更好的安全性能比anti-Xa anti-IIa代理代理。

3.4。敏感性和亚组分析

敏感性分析是由一次扣除一项研究。如果大幅合用的效果并没有改变,那么结果是可靠的。如数据所示1- - - - - -6亚组分析是进行基于DOAC类型(dabigatran, rivaroxaban apixaban, edoxaban)。与VKAs相比,dabigatran、rivaroxaban apixaban, edoxaban或类似的血栓栓塞事件(数据率较低1- - - - - -3)。所有单个DOACs显示相似或上级安全配置文件再分类主要出血和颅内出血(数字4- - - - - -5)。然而,消化道出血的风险明显高于在edoxaban VKA ( ,95%可信区间1.37 - -2.07; ;图6),这个结果不同于其他三个DOAC类型。

3.5。发表偏倚

荟萃分析的混合效应的有效性和安全性方面的结果,发表偏倚确定检查的漏斗图(图S4)。然而,症的测试结果为一个结果显示一定的发表偏倚(图S5)。因此,trim-and-fill漏斗图不对称分析进行调整。结果显示没有修剪和不变的结果。

4所示。讨论

249794年七真实世界的观察性研究的荟萃分析NVAF和糖尿病的患者,使用DOACs与显著降低中风的风险,缺血性中风,上交所,心肌梗塞,主要出血、颅内出血、消化道出血和边缘显著降低率相比VKAs权杖。此外,个人DOACs与VKAs显示相似或减少血栓栓塞和出血事件除了edoxaban消化道出血。

分层分析基于抗凝机制表明anti-Xa代理(apixaban、edoxaban rivaroxaban)和anti-IIa代理(dabigatran)显示类似的结果在减少中风的发病率,主要出血和颅内出血与VKAs相比。然而,anti-Xa代理显著降低缺血性中风的风险,心肌梗塞,上交所相比VKAs比anti-IIa代理。这一发现表明更有利的功效在dabigatran anti-Xa代理的配置文件。相反,与VKAs相比,dabigatran显著降低消化道出血的风险低于anti-Xa代理。这个结果显示优越的安全性dabigatran apixaban, edoxaban, rivaroxaban。个人互相DOACs的疗效和安全性已报告。一个荟萃分析的随机对照试验(23]间接相比dabigatran的疗效和安全性,apixaban, rivaroxaban和显示apixaban主要出血与低于dabigatran 150毫克或rivaroxaban, rivaroxaban效果低于dabigatran 150毫克在预防中风或系统性栓塞。在另一个回顾性队列研究基于亚洲患者NVAF [24),rivaroxaban诱导比dabigatran明显高于消化道出血的风险。一个新队列研究在老年病人NVAF评估每个DOAC [25)和相关报道,dabigatran和apixaban比rivaroxaban有利benefit-harm概要文件。现实世界的另一个荟萃分析研究患者NVAF [26]发现rivaroxaban与更高的风险比dabigatran主要出血和消化道出血。尽管每个DOAC的不同功效的结果在研究[23- - - - - -26),目前的安全分层分析结果的研究表明,dabigatran有更好的安全性比其他三个DOACs NVAF患者和糖尿病。

最好的作者的知识,这一荟萃分析现实世界的研究是第一个调查的有效性和安全性DOACs和VKAs NVAF DM患者,包括最近更新的观察性研究尤其是有关edoxaban。四个里程碑DOAC试验包括某些NVAF DM患者的比例,39.9%在火箭AF审判rivaroxaban [27RE-LY审判dabigatran [], 23.3%28亚里斯多德审判与apixaban [], 25%29日),36% AF-TIMI 48审判参与edoxaban [30.]。在火箭房颤的事后分析。研究[31日),rivaroxaban显示可比上交所和主要出血的风险NVAF患者华法林无论糖尿病状态。目前群结果显示类似的功效但是更好的安全成果rivaroxaban和VKAs糖尿病NVAF病人。的事后分析RE-LY试验(32)表现出类似的主要出血的风险NVAF DM dabigatran或华法林治疗患者。这个发现与我们的研究结果相比VKAs dabigatran的风险显著降低。在亚里士多德的事后分析试验33],apixaban是一样的华法林的主要出血患者糖尿病和NVAF,和现在的亚组分析与这一发现是相一致的。最后,事后的分析进行AF-TIMI 48研究[34]表明edoxaban减少主要出血超过华法林在糖尿病和非糖尿病患者组,而我们的结果显示一个类似的安全结果edoxaban与VKAs关于NVAF和DM患者的主要出血。

四个DOAC试验的荟萃分析显示,DOACs显著降低中风的风险/ SE和主要出血与华法林NVAF或无糖尿病患者(12),这表明糖尿病状态没有影响疗效或安全性差的端点。另一个评论(35)的四个DOAC试验与事后分析显示了类似的结果,DOACs是安全的,可以减少主要出血的发生率。这个结果表明DOACs的疗效和安全性VKAs通常扩展NVAF DM患者。一个新的四DOAC试验的荟萃分析36]扩展数据的结果与添加的广度和深度,表明DOACs中风/ SE减少了20%,颅内出血49%,总死亡率的10%,糖尿病NVAF患者华法林。没有显著差异的大小减少特定DOACs之间的观察。

患者DOAC试验并不总是代表那些在实际设置。因此,信息从观察性研究的患者在日常实践中必须获得。只有少数的回顾性研究的临床结果评估DOACs NVAF DM患者,和一个荟萃分析研究的有效性和安全性rivaroxaban在这个人口(37]。结果显示,rivaroxaban降低中风的风险,缺血性中风,上交所,主要出血,和颅内出血与华法令阻凝剂相比,表明前者更好的疗效和安全性。最近更新的观察性研究(特别是edoxaban [20.,22]),目前的荟萃分析评估的有效性和安全性四个DOACs NVAF患者和糖尿病。与先前的研究一致(12,37),目前的结果表明,DOACs显著降低中风的风险,缺血性中风,上交所,和心肌梗死与VKAs相比,表明其疗效在糖尿病患者和NVAF VKAs。的主要出血、颅内出血和主要消化道出血也低得多比VKAs对待患者处方DOACs。这个发现表明DOACs的安全在VKAs NVAF糖尿病患者。总之,这个工作揭示了利用DOACs VKAs关于NVAF和糖尿病患者的疗效和安全性。

在6的包括研究[16- - - - - -18,20.- - - - - -22)的标准剂量和降低剂量DOACs NVAF和糖尿病患者的规定。然而,只有三个研究[16,17,21)评估的有效性和安全性的结果基于剂量的亚组分析。因此,亚组分析基于DOAC剂量由于有限的数据不能被执行。在嘴唇的研究等。21),患者的比率较低剂量为25.2% apixaban qd(2.5毫克),19% dabigatran(75毫克),和32% rivaroxaban(15或10毫克qd)。亚组分析分层通过为每个DOCA剂量表示类似的结果在标准和reduced-dose组。在科尔曼等的研究17),20%的病人被规定的低剂量(rivaroxaban 15毫克qd),但只有reduced-dose组显示明显降低上交所和缺血性中风的风险。任意剂量与华法林和标准剂量分析显示类似的疗效和安全性。相反,24.1%的reduced-dose患者(rivaroxaban 15毫克qd)(贝克等人的研究中16]显示可比影响锏与华法令阻凝剂使用;然而,所有剂量分析表明一个重要的保护作用。接受减少剂量的病人的数量在其他三个研究的88.5% dabigatran(110毫克)和87.5%的rivaroxaban(15毫克qd)在许等人的研究18];66%的apixaban qd(2.5毫克),89%的dabigatran(110毫克),68%的edoxaban qd(30毫克),和95%的rivaroxaban陈(15或10毫克qd)等的研究(20.];和13%的edoxaban(30毫克qd) Russo等的研究。22]。非常高的患病率reduced-dose DOAC处方被发现在亚洲糖尿病患者和房颤18,20.)比非亚裔学生的数量(16,17,21,22包括研究)。亚洲NVAF患者中风和出血的风险更高(特别是颅内出血)对(38- - - - - -41]。因此,低剂量DOAC对亚洲病人处方是非常有利的。

糖尿病相关的高危房颤和可怜的恢复结果。糖尿病患者房颤的风险提高了35%比那些没有糖尿病(5),和个人NVAF和糖尿病患中风的风险增加1.7倍,预后差42,43]。此外,糖尿病患者经历过中风主要有更高的死亡率比非糖尿病(3,44]。这种现象可以解释为血凝过快的人口状态。机制在本例中包括增加组织纤溶酶原激活物抗原,改善因子活动,纤溶活性降低,血小板和内皮功能障碍45,46]。因此,糖尿病的高风险特性NVAF病人时必须考虑发展中抗凝策略的有效性和安全性针对病人的管理。

持久性的抗凝治疗是重要的糖尿病NVAF患者抗凝治疗的管理,和复方用药通常发生在这个人口和临床结果的影响(47]。然而,良好的依从性中风的高风险患者被发现,许多并发症(48]。持久性房颤患者使用DOACs显示大于那些规定VKAs由于固定剂量和更少的药物之间或drug-food交互(49]。然而,抗凝血剂的药物依从性会随时间(50]。因此,必须改善患者依从性,保证有效和安全在NVAF抗凝治疗糖尿病患者。

Comedication扮演着一个重要的角色在抗凝管理的有效性和安全性的糖尿病患者和NVAF。二甲双胍和磺酰脲类药物,最广泛使用的降糖药物的,一般增加出血的风险与并发使用华法林(51]。然而,阶段等。52]发现开始二甲双胍或磺酰脲类药物可以降低国际标准化比率(INR)维生素K拮抗剂的用户之间的水平,从而导致减少出血的风险。南et al。53)报道,使用磺脲类和二甲双胍不是与华法林的严重出血率增加有关用户。不同于VKAs DOACs通过22 (P-gp)运输和CYP3A4代谢(rivaroxaban和apixaban),通常用常用的药物几乎没有药物之间的相互作用。然而,抗心律失常的药物处方房颤患者大多P-gp抑制剂(如维拉帕米、dronedarone,胺碘酮,ranolazine,和奎尼丁),这可能增加DOACs的等离子体水平。因此,避免或减少剂量使用DOACs建议用伴随抗心律失常的药物(维拉帕米或dronedarone)最新的指导(54]。他汀类药物也常用药物对糖尿病患者降低心血管事件的风险。他汀类药物增加在华法林INR用户(55,56),导致出血风险高。虽然他汀类药物通过P-gp或CYP3A4代谢,没有发现相关的交互与dabigatran [57],edoxaban [58),或rivaroxaban [59]。

混淆了无边无际的变量是一个主要的问题在实际队列研究比较干预措施。中包括研究、异质性被发现在一些端点的荟萃分析。因此,灵敏度分析是由一次删除一项研究,和任何个人研究导致异质性。包括研究然后仔细检查,发现异质性和一些可能的原因。首先是多样性的定义主要结果。例如,出血的定义主要包括颅内出血、胃肠道出血,出血和其他网站的关键研究的陈et al。20.和嘴唇等。21),但只有颅内出血和消化道出血被认为是在贝克等人的作品。16]。在徐的研究等。18),血尿是包括除了颅内出血和消化道出血;因此,不一致可能会导致异质性。第二,倾向得分匹配方法来平衡残余混杂被六项研究[16- - - - - -18,20.- - - - - -22但不是由一个工作(19),这种情况也可能导致异质性。此外,两个选定的研究(19,22)有一个相对比较小的样本大小和数量低的端点的事件可能会限制统计力量。最后,人口是不同的在这些回顾性群组:三是由亚洲人18- - - - - -20.),我们三个主要包括患者(16,17,21),和一个欧洲人(22]。总之,上面讨论的所有可能的原因可能导致的非均质性包括观察性研究。然而,使用随机效应模型可以帮助减轻异质性对内部效度的影响。

总之,在这七个观测研究的荟萃分析NVAF和糖尿病患者超过240000,DOACs显著降低中风的风险,缺血性中风,上交所,心肌梗死和边缘与VKAs相比显著减少MACE率。此外,风险的主要出血、颅内出血,和主要DOACs患者消化道出血也减少了。个人DOAC与VKAs显示相似或减少血栓栓塞的风险和出血事件除了edoxaban消化道出血。进一步的实际研究与edoxaban是必要的。结果支持的优势在VKAs DOACs关于NVAF和糖尿病患者的疗效和安全性在现实世界中。

4.1。限制

本研究也有一些局限性。首先,考虑到所有的包括研究是回顾性观察组,选择偏差,误分类,和残余混杂协变量未被注意的或无节制的研究不能排除(60),因此可能会影响这项工作的内部效度。第二,实验室数据,如国际标准化比率(INR)患者华法林并不可用。因此,在治疗上的时间比例范围(竞技场队伍)是不能解决的。2.0 - -3.0的INR推荐最优华法林治疗范围的用户。穷人INR控制华法林治疗可能会夸大的优越性在VKAs DOACs疗效和安全性的端点。然而,华法林处方的模式和管理在日常实践中使研究结果准确地反映实际情况。第三,糖尿病患者通常有肾条件差,可能会影响使用DOACs在特定的患者群体。然而,肾功能实验室数据缺乏研究;因此,残余混杂不可能被排除在外。最后,糖化血红蛋白是房颤治疗与中风的风险密切相关,糖尿病患者(61年],但只有三个研究[18,19,22提供了相关数据。因此,血糖控制的质量和血糖水平对临床结果的影响并没有检查在这个高风险糖尿病NVAF人口。

5。结论

NVAF和糖尿病患者中在实际临床设置,在VKAs DOACs显示优越的疗效和安全性,大大降低中风的风险,缺血性中风,上交所,心肌梗塞,主要出血、颅内出血、消化道出血。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果中包括补充信息文件。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

研究概念和设计是由沈铭丰和局域网。文献检索、研究选择、数据提取、质量评估和统计分析由Xingcan姚明,贾丽芳张,刘晓波。曹起草的手稿是由薄熙来和局域网。手稿修订是由最小陈和铭丰沈。所有作者批准了最终版本的手稿。

补充材料

S1表1:NOS的评价纳入研究的质量。S2。表2:包括研究的基线特征。S3。表3:7的安全性和有效性的定义端点包括研究。图S1:流程图图说明研究选择方法。图S2:森林情节比较DOACs与VKAs关于中风在实际NVAF糖尿病患者。图S3:森林情节比较DOACs与VKAs对缺血性中风患者在实际NVAF糖尿病。图S4:漏斗图的报告结果。图S5: Egger报告的测试结果。(补充材料)

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