α₂肾上腺素受体:挑战与机遇来自肾脏的启示

摘要

当我们偶然发现原发性高血压的发病机制时，这的确是一种唐吉珂德式的探索α₂-adrenoceptors (α₂在青蛙的皮肤美白实验中。现在α₂- LURK在涉及高血压因果关系的地平线上，肾脏去除高血压，坠落在老年人和Prazosin在焦虑状态下的作用机制（PTSD）（PTSD）。我们这里的目标是专注于这一地平线，并结识了解的角色α₂- 介导的机制在这些看似无关的条件下。我们的叙述始于解释分离灌注肾脏的实验如何导致发现钠保留过程，介导的高血压基本机制的基本机制α₂农业研究所。在该模型系统和呋塞米诱导的钠排泄的情况下，α₂-AR活化抑制腺苷酸环酶，抑制营形成，并引起钠保留。进一步的调查导致了肾脏的实现α₂- 高血压动物的表达升高，从而支持肾脏的关键作用α₂- 在原发性高血压的病理生理学中。随后的研究阐明了分子途径α₂-ARs激活prohypertensive生化系统。在调查中的作用α₁-adrenoceptors (α₁ars)与α₂- 在肾交感神经递质中，我们注意到了一个惊人的结果：在肾脏中α₁- 可以抑制后关表达α₂农业研究所。在这里，我们描述了这一发现如何与更广泛的理解的作用α₂-ARs在不同的疾病状态。因为能力的定性和定量监测α₂- ar在肾脏中诱导的调控机制，我们对肾脏进行了观察并发现了启示。

背景

在追求Methyopa（Aldomet）的隐藏抗高血压机制的同时[1，2，我们检测了甲基多巴胺的代谢物甲基多巴胺和甲基去甲肾上腺素对逆转黑素细胞刺激激素(MSH-)诱导的青蛙(Rana侵害） 皮肤。在这些实验中，大腿后部的皮肤Rana侵害悬挂在1.2厘米的圆柱体上，并通过光度计量化来自平行光源的光反射率;然后，应用了MSH。显微镜，MSH治疗导致微小的黑颗粒从致密核心颗粒中快速迁移，以在几分钟内完全黑色皮肤。肾上腺素，普通α- 一种肾上腺素依有剂，导致颗粒反向迁移回到致密核心颗粒中，并且在几分钟内反射光的巨大增加。我们发现甲基甲胺胺和甲基甲肾上腺素为30至100倍，因为DOPA在逆转MSH诱导的青蛙皮肤变暗中的天然多巴胺和Norepinephrine代谢物[3.］.这就是发现的基础α₂-ARs和功能分类α肾上腺素能受体[4，5］.从早期开始，三个人类α₂-AR子类型，称为α_2A-AR，α_2B.-AR和α_2C-AR，已被克隆。尽管只有大约50%的氨基酸序列相同，这三个α₂ar亚型具有相似的结构、药理和信号转导机制，但组织分布不同(参见aanta和同事[6]审查)。

随后在皮肤美白的实验中，人口众多的α₂-ARs均在正常肾脏[发现7]，它的功能是未知的。在所有遗传高血压大鼠菌株的肾脏中发现过量的这些受体，并且当大鼠摄取高钠饮食时进一步增强[8- - - - - -10.］.过度表达α₂- 普拉索辛也存在（选择性的α₁-AR拮抗剂)预处理正常大鼠[11.];这种盈余α₂-ARs占据了独特的解剖和功能领域α₁-ARs在膜封闭postjunctional位点（图1)．因此,这些额外的α₂-ARs介导交感神经诱导的钠潴留，这通常是α₁农业研究所。我们建议类似的倍增和获得增加或独特的功能α₂-ARs作为各种临床现象的机制发生。而这里我们关注的是过度表达α₂-ARs和它们可能在高血压、治疗性肾去神经支配、暂时严重的直立性和吡唑嗪对应激障碍的疗效中发挥的潜在作用，我们还提到了赛马骨折的相关问题。

（一种）

（b）

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图1

的分布α-adrenoceptors。插图总结了我们通常的结论α ₁-ARs支配神经效应连接处的后连接膜(a);然而，在慢性治疗后α ₁- 拮抗剂或遗传高血压，α ₂- 是占主导地位α-肾上腺素受体亚型位于后连接膜(b)。在两种情况下，α ₂-ARs也定位于交界前膜和交界外膜。该模型采用肾交感神经刺激下降压水平(rns)，钠排泄量作为结果测量，因此，适用于交感调节肾上皮细胞的钠重吸收;然而，我们假设相似的变化α ₂-ARs可能发生在肾血管系统，并可能有助于钠潴留和高血压。虚线（-----）表示扩散阻挡该篮去甲肾上腺素的条目（NE）到神经效应器交界处。

人类原发性高血压是由于饮食中过量的钠加上非常常见的遗传易感性，导致肾脏不适当地保留钠。交感神经激活可诱导肾脏钠潴留，但其在高血压因果关系中的作用尚不清楚，并有充分的理由。由于交感神经阻断剂(如quanethidine)和受体阻断剂(如酚妥拉明或吡唑嗪)降低了全身动脉压，在人体和动物体内的研究变得无关紧要。灌注压的降低，如肾动脉狭窄，通过两种机制增加钠的小管重吸收:一是激活肾素-血管紧张素-醛固酮-钠保留机制;第二种机制涉及当肾灌注压降低时，不依赖醛固酮的肾小管钠重吸收增加，而当肾压力增加时，肾小管钠重吸收相反减少(即肾压利尿机制)。因此，体外灌注技术是研究这些药物在体内作用机制的关键。然而，肾灌注的技术问题也妨碍了这些技术的使用。

肾排泄功能依赖于白蛋白的高氧压灌注和糖作用，以防止孤立的、灌注肾的严重水肿。之前的研究失败了，因为气泡的氧变性和沉淀白蛋白，堵塞了小动脉。我们克服了这些技术问题，使用了反向阶段的小儿透析线圈对白蛋白/ficol(糖活性)灌注液进行充氧，可维持大鼠肾脏功能数小时[11.- - - - - -13.］.有关灌注装置的原理图，请参阅Smyth和同事的文章[12.］.

在这个离体大鼠肾脏模型中，我们发现了被阻认为subpressor交感神经活化促进钠潴留α₁基于“增大化现实”技术的拮抗剂哌唑嗪;然而,α₂-AR拮抗剂育亨宾无效果。这并不奇怪，因为α₁-ars被认为是主要的后关α-AR亚型通过与磷脂酶C耦合的信号机制介导去甲肾上腺素能神经传递G_{q / 11}随后产生肌醇三磷酸、甘油二酯，并从内质网或肌质网释放钙[14.］.然而，在普拉索辛给药三天后，Prazosin不再有效;Yohimbine（α₂-AR拮抗剂)输注阻断交感神经诱导的钠潴留[11.］.特别有趣的是α₂肾脏施用三天后，肾脏的密度翻倍。因此,α₁-AR阻断诱导合成新的α₂的后置域和功能α₁农业研究所(图1)．由于在导致血管阻力的频率和肾交感神经刺激的频率和强度下研究了肾神经刺激的肾神经刺激钠的变化，新的α₂- 影响肾上皮细胞的后关膜可能发生影响的钠排泄物;然而，我们假设这种现象更一般并且在其他组织中也发生（例如，血管组织）。值得注意的是，去甲肾上腺素（NOE）输注没有引起钠潴留。因此，屏障包括交感神经终端/α₁-AR连锁，阻碍循环NE通往神经支配的通路α₁- 介导钠保留。从这些观察结果中，似乎通常运作α₁-ARs是抑制的α₂-AR合成。事实上，在遗传性高血压大鼠多余的地方α₂- 存在，存在缺陷α₁基于“增大化现实”技术的信号(15.］.因此，过度表达就不足为奇了α₂- 遗传高血压（或原发性高血压）中的介导钠保留过量保留，作为高血压的根本原因的一部分[16.］.目前，该机制α₁- 抑制了表达式α₂-ARs目前尚不清楚，对其机制的研究势在必行。我们推测肌醇三磷酸/钙/二酰基甘油轴的激活是通过α₁- 后关细胞中的ars导致减少生产α₂- 履行贩运减少α₂-ARs到后交界膜，或增加降解α₂农业研究所。

的复杂性α₂- ar介导的信号转导的对比效应进一步说明α₂通过在不同的激素影响肾脏钠上保留/排泄-AR活化。例如，加压素输注导致水和钠潴留(17.]，并且当该激素占优势，α₂-AR活化导致排泄钠。或者，在呋塞米存在下，活化腺苷酸环酶，钠排泄量增加，并且α₂-AR激活诱导钠滞留[12.，18.］.我们怀疑α₂ar信号在许多其他组织中是依赖于上下文的，例如大脑。最重要的是，孤立的肾灌注技术是发现增加的合成和再分配的关键α₂- 如下所述，可以解释多样化的临床现象。

2.高血压

高血压可以说是今天世界上最重要的公共卫生问题。如果肾脏对排泄钠的容量有损害（即，压力 - Natriureisis曲线的右侧）和膳食钠摄入量过度，则需要增加动脉压力，以引起钠钠钠平衡[19.］.因此，高血压主要由过量的膳食钠与肾脏排泄受损的肾脏排泄，通常在大鼠和人类中遗传确定。数百万人在未经缓解的环境中不摄取过量的盐，没有高血压，中风，肥胖，糖尿病，很少心脏病发作或心力衰竭[20.，21.］.完整的交感神经系统支持高血压22.和一些抗高血压药物通过抑制其作用。肾交感神经增加钠潴留有两种机制:一种是α₁- 介导的钠保留[17.，23.]第二是通过β肾素醛固酮钠保留机制的-肾上腺素受体激活[24.- - - - - -28.］.

因此，值得注意的是α₁基于“增大化现实”技术,β-肾上腺素受体阻滞剂单独使用时，在长期使用高血压治疗中疗效很低。为什么?对于哌唑嗪来说，原因就是过量α₂-AR和新功能在封锁中发生α₁-ARS [11.]用Prazosin治疗三天（图1)．在这方面，哌唑嗪在数日内是在降低血压非常有效[29.，30.缓解充血性心力衰竭的症状然而，替换α₂- 在功能上进行功能α₁-ARs损害哌唑嗪的疗效。我们怀疑类似的过量和易位α₂- 在血管上发生，特别是在静脉上，血液的储存器需要维持心脏输出，从而在直立位置处血压。

低抗高血压效果β- 单独使用时 - renecoceptor阻滞剂是因为肾素释放的主导控制器是压力量机制[31.] 独立于β-adrenoceptors。然而，当交感神经系统被外周抗高血压药物反射性激活时，β-肾上腺素受体阻断过量肾素释放是一种强大的降血压机制[26.- - - - - -28.］.严重高血压患者广泛降低血压，导致钠离子被动滞留小管，过量可导致严重水肿，甚至心脏填塞[32.，其中的细节由佩廷格描述[33.］.此外，严重的预流动脉源性肥大与血压减少幅度降低降低引起尿毒症的肾小球过滤速率。该综合征被称为伪动脉狭窄综合征（Prass）[33.］.重要的是因为血清肌酐和尿素在这种综合征中的血清肌酐和尿素可能会导致患者生命的剩余时间促成不必要的血液序列。通过简单地调整药物，可以恢复肾功能。特别值得注意的是，逆转动脉杆菌肥大应该是高血压治疗的目标[33.］.

对于高血压，性是相比于同龄男人[具有降低血压绝经前妇女的一种重要的生物变量34.］.有趣的是，我们发现一个基因过度表达α₂-AR特异性mRNA在Y-染色体上，一个或多个是体细胞染色体[35.，36.］.这种关系是一个额外的关联支持过度表达α₂- 人类高血压因果关系。顺便提一下，为了增加α₂-ARs来维持钠的音调保留，我们的模型假定有内源性因子刺激肾脏腺苷酸环化酶池/亚型，与肾脏的钠排泄有关。谁会发现这种神奇的物质呢?

进一步证实了肾的重要作用α₂- 在自发性高血压大鼠（SHR）中的研究提供高血压，是高血压的遗传模型，具有过度表达肾脏的遗传模型α₂农业研究所。尽管血管紧张素II的血浆和肾脏水平正常，以及血管紧张素II 1型受体(AT)的正常表达₁Rs)，这种遗传性高血压模型完全依赖于肾素-血管紧张素系统的发展和维持血压升高[37.］.为什么?部分原因是由于肾微循环对血管紧张素ii诱导的血管收缩的敏感性增加[37.- - - - - -42.］.重要的是,α₂农业研究所是G_我-偶联受体在激活时释放大量的βγ.G蛋白亚基_我三元复杂(例如,α_我βγ.），和₁Rs是刺激释放时的gq耦合受体α_问：G蛋白亚基_问：三元复杂(例如,α_问：βγ.)．正如Selbie和Hill [讨论43.Philip和同事们[44.]， 什么时候βγ.亚基与磷脂酶C（PLC）的特异性同种型结合，其能力α_问：可明显增强PLC的酶活性。PLC，部分通过激活蛋白激酶C (PKC)，然后促进肾脏血管收缩。在SHR肾脏中，而不是来自基因正常的大鼠的肾脏中，这种信号“相声”或“巧合信号”被激活α₂-ARs刺激与选择性激动剂英国14,304和AT₁Rs同时被血管紧张素II激活[45.- - - - - -48.］.可能，增强肾的表达α₂- ShR肾脏中的可提供扩大的膜局部池βγ.该系绳的支架蛋白受体活化C亚基激酶1（RACK1）至细胞膜[49.］.然后RACK1组织一个有效的信令复合体(图2） 包含由...组成βγ.子单元释放α₂农业研究所,α_问：从AT释放的亚单位₁Rs、PLC及PKC [49.］.的重要性α₂基于“增大化现实”技术/ G_我- 相关的释放βγ.在这一机制中，G_我-cuoupled受体在释放活性方面特别有效βγ.子单元。相比之下，其他g蛋白(例如，G_问：和G_13.）倾向于抑制的信令能力βγ.亚基从相应的相应释放αβγ复合体[50.］.除了上述重合信号传导机制之外，α₂-AR-mediated释放α_我从α_我βγ.三元复合物也可能有助于增强SHR肾脏对血管紧张素II的肾血管反应(图)2)．的确，α_我抑制腺苷酸环酶/阵营途径[51.]，这可能解释了为什么前列环素(激活腺苷酸环化酶)抑制血管紧张素ii诱导的肾血管收缩的能力在SHR肾脏受损[52.，53.］.综上所述，证据表明α₂在SHR肾脏中，ars重要地促进了血管紧张素II的血管收缩作用的增强。进一步支持这个模型的是α₂- 用百日咳毒素的信号传导，毒素阻止g_我介导的信号(54.，使SHR肾脏对血管紧张素II的肾血管反应正常化，并长期逆转SHR的高血压[55.，56.]，尽管事实上百日咳毒素会激活肾素释放[57.］.模型如图所示2使用血管紧张素II与肾响应的升压水平（或在一些实验收缩反应分离肾小球前血管平滑肌细胞）作为结果测量，因此，适用于肾血管平滑肌细胞的交感神经调节测试;然而，我们推测涉及类似的一致信号α₂-ARs可能发生在肾上皮细胞中，可能直接导致钠潴留和高血压，而不依赖于肾血管的改变(图)2)．

图2.

SHR肾微循环中的信号机制。肾交感神经释放刺激的去甲肾上腺素α ₂-adrenoceptors (α ₂- 在肾血管平滑肌细胞中，从而导致解离G _我并释放α _我和βγ.子单元。血管紧张素II与1型血管紧张素II受体(AT₁-rs）导致释放α _问：从G _问：．βγ.由G_我- 绕组α ₂- 用于活化的C激酶1（Rack1）的结合受体，并将该支架蛋白质定位在细胞膜中。在细胞膜，Rack1还结合磷脂酶C（PLC）和蛋白激酶C（PKC）和PLC结合α _问：．在一起，这些相互作用导致一个有效的信号复合物，其中PLC的激活α _问：通过同时绑定βγ.亚基PLC。因此，PLC这里用作重合检测器，而RACK1功能汇集此重合信令机制的刺激性成分。此重合信令机制是由RACK1本地化PLC与PKC，因此促进PKC的活化，其介导血管平滑肌细胞的收缩的事实进一步放大。此外βγ.-介导信号，释放α _我通过α ₂- 抑制腺苷酸环酶/阵营途径，进一步增加了血管平滑肌细胞的收缩。因为g池池_我- 绕组α ₂农业研究所,α _我调解和βγ.-介导的机制更多地参与SHR肾微血管系统，从而导致肾血管收缩、钠潴留和高血压。该模型使用血管紧张素II的升压水平与肾血管反应(或在一些实验中对孤立的肾小球前血管平滑肌细胞的收缩反应)作为结果测量，因此，适用于肾血管平滑肌细胞的交感调节;然而，我们推测涉及类似的一致信号α ₂- 肾上皮细胞中可能发生，并且可以直接促进钠保留和高血压，与肾血管发生变化无关。

3.肾脏去神经支配高血压

在某种程度上α₁- 介导的钠保留是高血压的基本机制，破坏对肾脏的交感神经应降低血压。实际上，基于导管的肾脏去剥离（RDN）已经显示为抗性高血压治疗的承诺[58.，59.］.然而，抗性高血压患者的第3阶段合作HTN-3试验未能达到其主要疗效终点;这一结果对RDN的效用进行了抑制了初步热情[60.］.为什么令人失望的结果？已经提出了几个假设，包括操作员缺乏经验，消融导管的次优设计，需要更好的患者选择[61.］.然而，另一个需要考虑的问题是，RDN可能像哌唑嗪一样，可以防止强直性影响α₁- 抑制合成α₂农业研究所。因此，RDN可能会上调肾脏的表达α₂- 在肾交感神经内威胁结合的交界处。上调α₂-ARs可能表达激动剂独立的(结构性或内在的)活性[62.或可被循环的儿茶酚胺激活。为了支持这一假设，Vallon和同事的研究[63.]透露，在Subacute RDN的设置中，激活α₂-ARS使肾脏致敏对血管紧张素II和一氧化氮合酶抑制的不利影响。

4.老年人跌倒损伤和直立性低血压

跌倒是老年人严重伤害和死亡的常见原因，直立性低血压常导致跌倒。使用哌唑嗪后，由于突触后阻滞，站姿时血压下降α₁农业研究所。在这种情况下，在Prazosin治疗或重新治疗的前几天，姿势低血压可能是严重的[29.，30.］.哌唑嗪和其他α₁-AR拮抗剂经常用于减少老年人前列腺梗阻中的尿道调，在压力障碍和治疗高血压中。幸运的是，严重的正畸是暂时的，我们将其逆转归因于新表达的刺激α₂- 占据其他独家后关域的......α₁农业研究所。过度的暂时站立是由于两个机制:一是肾脏减少钠和水的保留，导致静脉水库的容量收缩;第二种机制是由于静脉张力的降低，在增殖和假设之前的时间间隔内发生α₁-AR函数由新合成α₂农业研究所。

在嗜铬细胞瘤中嗜多次循环NE的患者中，原位低血压通常严重，这是一种表观氧化瘤。在过去，这归因于毒液中的体积收缩，当然可以是贡献因素。然而，这种低血压也可以用交感神经/的模型解释α- 在孤立的肾灌注模型中发现的肾上腺素受体结及其保护屏障。在这方面，所罗门兰杰的开拓工作[64.和克劳斯·斯塔克[65.]证明了先决条件的存在α₂抑制NE释放的ars。在嗜铬细胞瘤中，高水平的循环NE可以进入这些突触前α₂抑制NE释放的ars。因此,α₂- ar介导的NE释放抑制可能也有助于嗜铬细胞瘤的直立性低血压。

5.宫外压力障碍（PTSD）和焦虑

心得安(66.- - - - - -69.)、哌唑嗪(70- - - - - -72.，及其组合[68.]广泛使用用于治疗PTSD的药物。即便如此，PTSD的管理仍然存在问题，并且需要新的药物治疗。发展新的重症药物的一种方法是阐明目前可用的药物的行动机制可缓解症状并利用这种知识来推进更好的治疗。在这方面，即使普拉索汀经常用于管理应激障碍，其作用机制仍然是模糊的。有趣的是，在大脑中α₂-ARs介导焦虑的抑制，使治疗的退出α₂-AR激动剂（例如，Clonidine和Methydopa）促使焦虑和失眠[73.，74.］.由于哌唑嗪的用量增加α₂-ARs在肾脏中假定钠潴留的额外活动，类似的现象也可能发生在大脑中。因此，我们假设哌唑嗪对PTSD的疗效至少部分是通过上调的α₂农业研究所。这是一个可验证的假设，如果证实属实，将为有效的PTSD治疗开辟新的研究途径。

6.速尿在赛马中的死亡:α₂- 阻拦救援人员

在同一个实验室α₂-ARs是随着它们的替代被发现的α₁- 普拉多辛给药后，微生物/微型化学技术同时追求涉及腺苷酸环酶抑制作用的生理研究的相关性α₂农业研究所。因此，发现呋塞米的肾腺苷酸环化酶刺激机制，其中显示呋塞米通过约5倍增加尿循环AMP排泄量[12.］.虽然不同于速尿普遍接受的利尿作用机制，即抑制钠⁺k⁺2氯^-互访者（见杰克逊[75.)，有趣的是G_我- 链接α₂-ARs可减少氟尿酰胺治疗的肾脏中环磷酸腺苷和钠的排泄。

通常，na的操作⁺k⁺2氯^-厚的上升肢体中的交互式提供约10 mV（相对于插形的内腔阳性的Pd）的Transepithelial电位差（Pd）。这种腔正阳性PD驱动CA的重吸收²⁺经由旁细胞途径（其是一个阳离子由正PD击退）。袢利尿剂，如呋塞米，结合并抑制Na⁺k⁺2氯^-并破坏腔内正PD，从而降低Ca的驱动力²⁺再吸收。这就是为什么循环利尿剂增加钙²⁺排泄导致低钙血症[75.］.低血清CA.²⁺水平刺激甲状旁腺激素（PTH）释放，从而动员CA²⁺从骨骼导致骨密度降低。然而，上述机制并不能排除呋塞米的可能性增加了CA²⁺通过刺激成骨细胞/破骨细胞中的腺苷酸环化酶，类似于甲状旁腺激素，从骨中动员。目前，大剂量速尿被反复用于赛马，以防止肺出血。通过上述机制，赛马中的速尿可能会从骨骼中吸收多余的钙，导致骨质疏松和腿部骨折，这可能解释了大量赛马因腿部骨折而死亡的原因。事实上，环圈利尿剂也被认为会促进人类骨质疏松症[76.，77.］.

环利尿剂诱发的骨病与什么有关α₂-ARs？因为α₂- 抑制腺苷酸环酶/阵营途径，一个人会预测α₂-AR激动剂可能减少骨质减少/骨质疏松。然而，就像肾脏一样α₂骨中的-AR信号似乎也与环境相关，因为已发表的数据表明α₂-AR拮抗剂，而不是激动剂，可以防止骨质流失。例如，双敲除的雌性小鼠α_2A农业研究所和α_2C-ARs表现出令人惊讶的表型特征:(1)骨量增加;(2)骨吸收减少;(3)骨形成增强;(4)股骨和椎骨的钢板状小梁增多，连接更好;(5)椎骨皮质厚度增加;胫骨和股骨强度增加[78.］.此外,α₂-AR激动剂Clonidine刺激培养骨质体的复苏活性[78.］.在人类最近的研究表明定位于该单核苷酸多态性α_2A-AR基因与骨质疏松症相关并显著增加α_2A-AR mRNA水平在人骨样本中通过稳定mRNA [79.］.这些调查结果在一起鼓励追求α₂-AR拮抗剂预防和治疗骨质减少/骨质疏松症，包括由环类利尿剂促进的疾病。

7.结论

由于神经调节控制机制在肾脏中的直接作用，我们发现了一种调性机制α₁-AR的合成、再分配和功能的抑制α₂-适用于多种临床现象的ars。其中包括高血压的基本机制、肾去神经支配治疗高血压的意外疗效低、摔伤严重，尤其是老年人，以及吡唑嗪治疗应激障碍(PTSD)的作用机制。这些肾脏实验也揭示了环境依赖效应α₂-ARS [80，81.，这可能是由于这些受体参与了复杂的信号机制。从公共卫生的观点来看，因果作用改变了α₂通过保留过量的钠来调节高血压的-AR似乎非常有希望。数百万人摄入的钠是实际每日最低需求量的20倍[33.没有明显由基因决定的高血压;他们是聚合。一种可以通过选择性地干扰α₂-AR-钠保留机制可以是范式移位。它可以防止心脏病发作和失败，中风和主动脉破裂，许多肾功能衰竭和痴呆症的病例确实如此卓越的目标。巧合，发现α₂- 可以导致对骨质增生/骨质疏松症的可能治疗，包括环利尿剂促进的疾病，从而降低了人类和动物中骨骨折的发生率。虽然这里没有讨论，但潜在用途α₂-AR药物不断扩大，包括青光眼、高眼压、酒渣鼻、子痫前期、慢性疼痛、麻醉、自主神经功能障碍、注意缺陷多动症、阿片类药物戒断、糖尿病、神经精神疾病和偏头痛。我们总结了关于潜在生物学机制的假说α₂- 是主要的未来和持续发现的指南。发现α₂-ARS，它们改变的调节和其潜在的作用是此处的潜在作用是此类导向的示例。

额外观点

Nemet和工作者最近的一篇文章(Cell. 2020;180(5):862-877)证实，肠道微生物代谢产物苯乙酸被肝脏吸收并转化为苯乙酰谷氨酰胺。作者还表明，苯乙酰谷氨酰胺是一种α₂- 一种激活血小板的肾上腺素依赖者激动剂α₂- 肾上腺素依赖者提高血栓形成潜力。在患者中，这种独特的水平α₂- 一种肾上腺素受精剂与心脏病发作，抚摸和死亡。这些最近的发现揭示了另一个批判性重要作用α₂-肾上腺素受体系统

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

本工作由HL030339对WAP和HL035909、HL040319、HL014192、HL055314、HL069846对EKJ支持。WAP是Burroughs Wellcome临床药理学学者，EKJ是美国心脏协会建立的研究者。

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版权所有©2020 William A. Pettinger和Edwin K. Jackson。这是一篇发布在知识共享署名许可协议，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。