在追求隐藏的降压机制甲基多巴(爱道美) 1, 2),我们研究了甲基多巴的代谢物的影响methyldopamine和methylnorepinephrine扭转促黑素细胞激素——要看更多有关憩苑(-)诱导的青蛙变暗( Rana侵害)皮肤。在这些实验中,后大腿的皮肤 Rana侵害搭在一个1.2厘米的圆柱体,光从一个平行光源反射由光度计量化;要看更多有关憩苑,被应用。要看更多有关憩苑显微镜下,治疗会导致快速迁移的黑色小颗粒致密核心颗粒完全变黑皮肤在几分钟内。肾上腺素通过 α-adrenoceptors,使颗粒的反向迁移回致密核心颗粒和大幅增加几分钟的反射光。我们发现methyldopamine和methylnorepinephrine 30至100倍的多巴的天然多巴胺和去甲肾上腺素代谢物扭转MSH-induced青蛙皮肤变暗( 3]。这是发现的基础 α₂农业研究所的功能分类 α-adrenoceptors [ 4, 5]。从那时候,三个人 α₂基于“增大化现实”技术的子类型,称为 α₂基于“增大化现实”技术, α_{2 b}基于“增大化现实”技术, α_2摄氏度基于“增大化现实”技术,克隆。尽管只有大约50%氨基酸序列的身份,这三个 α₂ar亚型有相似的结构、药理和信号机制,但在组织分布不同(见Aantaa和同事( 6]审查)。

后续的美白实验,大量的人口 α₂ars被发现在正常肾脏( 7),这是未知的功能。过多的这些受体基因被发现在肾脏的高血压大鼠压力,进一步增强当老鼠摄入高钠饮食( 8- - - - - - 10]。过度的 α₂ars也出现在哌唑嗪(选择性 α₁基于“增大化现实”技术的拮抗剂)进行正常的老鼠 11];这种过剩的 α₂ars占领了解剖和功能域所独有的 α₁ars在膜封闭postjunctional网站(图 1)。因此,这些额外的 α₂ars调节交感nerve-induced钠滞留,通常是独一无二的 α₁农业研究所。我们建议类似的乘法和收购增加或独特的功能 α₂ars出现各种临床现象的机制。我们这里关注的过度表达 α₂ars和潜在的角色他们可能在高血压、治疗肾脏去神经,临时严重orthostasis和哌唑嗪的应激障碍的功效,我们也提到在赛马骨折的相关问题。

在人类原发性高血压是由于过量饮食钠加上很常见的遗传倾向不合适的肾脏钠潴留。肾交感神经激活引起钠潴留,但它在高血压中的作用的因果关系尚不清楚,有充分的理由。体内研究人类和动物都变得无关紧要,因为系统性动脉压的降低交感神经阻断剂如quanethidine和受体阻断剂如酚妥拉明或哌唑嗪。在灌注压力递减,在肾动脉狭窄,增加肾小管重吸收钠两种机制:一是激活renin-angiotensin-aldosterone-sodium保留机制;第二个涉及增加肾小管重吸收钠独立于醛固酮时肾灌注压降低,相反减少在压力肾小管钠重吸收增加(即。、肾pressure-natriuresis机制)。急性系统性动脉压的降低从而干扰这些药物在体内的研究的结果,因此体外灌注技术研究这些机制是必不可少的。然而,技术问题的肾灌注杜绝使用这些技术。

肾排泄功能依赖于高氧张力在灌注液和肿胀的白蛋白的影响,防止严重水肿孤立,灌注肾脏。先前的研究失败是因为冒泡的氧气变性和沉淀白蛋白小动脉阻塞。我们克服了这些技术问题使用小儿透析线圈的反向阶段氧化白蛋白/ ficol(肿胀的活动)灌流液的大鼠肾脏功能持续数小时( 11- - - - - - 13]。灌注装置的原理图,请参阅本文的史密斯和同事( 12]。

在这个模型包括鼠肾模型,我们发现subpressor交感神经激活促进钠潴留,阻塞了 α₁基于“增大化现实”技术的拮抗剂哌唑嗪;然而, α₂基于“增大化现实”技术的拮抗剂育亨宾没有效果。这并不奇怪 α₁ars被认为是主postjunctional αar亚型中介去神经传递通过磷脂酶C通过信号机制,涉及耦合 G_{q / 11}后续生产肌醇的联结、甘油二酯和释放从内质的或肌浆网钙( 14]。然而,经过三天的哌唑嗪管理、哌唑嗪是不再有效;育亨宾( α₂ar拮抗剂)注入需要阻断交感nerve-induced钠滞留( 11]。特别感兴趣的是, α₂肾脏ar密度增加了一倍三天后哌唑嗪管理。因此, α₁基于“增大化现实”技术的封锁导致合成的新 α₂ars然后占领的否则独家postjunctional域和功能 α₁农业研究所(图 1)。因为钠排泄的变化响应研究肾神经刺激的频率和强度低于肾交感神经刺激引起血管阻力增加,新合成的 α₂ars影响钠排泄可能发生在肾上皮细胞的postjunctional膜;但是,我们假设这一现象更普遍和发生在其他组织(如血管组织)。值得注意的是,去甲肾上腺素(NE)注入并没有引起钠潴留。因此,一个障碍包括交感神经终端/ α₁基于“增大化现实”技术的联系,阻碍了访问的循环不内向 α₁ars调停钠潴留。从这些观察,似乎正常 α₁ars被抑制的 α₂基于“增大化现实”技术的合成。事实上,在遗传高血压大鼠过剩的地方 α₂ars存在,有一个缺陷 α₁基于“增大化现实”技术的信号( 15]。因此应该不足为奇的过度 α₂农业研究所遗传高血压(或原发性高血压)介导过剩的钠潴留的高血压[的根本原因 16]。目前,的机制 α₁ars压制的表达 α₂农业研究所是未知的,它必须在未来的研究这种机制进行调查。我们推测,活化的肌醇联结/钙/甘油二酯轴 α₁ars的postjunctional细胞导致减产的 α₂农业研究所,减少交易的 α₂ars postjunctional膜,或者增加退化 α₂农业研究所。

的复杂性 α₂-AR-mediated进一步说明了信号的对比效果 α₂基于“增大化现实”技术激活钠潴留/由肾脏排泄在不同激素的影响。例如,抗利尿激素注入水和原因 钠潴留( 17),当这种激素占优势, α₂基于“增大化现实”技术的激活导致钠排泄。另外,在呋喃苯胺酸的存在,腺苷酸环化酶被激活,钠排泄增加, α₂基于“增大化现实”技术激活引起钠潴留( 12, 18]。我们怀疑 α₂基于“增大化现实”技术的信号在许多其他组织是上下文相关的,例如,大脑。最重要的是,孤立肾灌注技术发现增加的合成和重新分配的关键 α₂ars这可以解释不同的临床现象如下所述。

高血压可以说是当今世界最重要的公共卫生问题。如果肾脏排泄钠(即有受损的能力。,a shift to the right of the pressure-natriuresis curve) and dietary sodium intake is excessive, an increase in arterial pressure is required to cause natriuresis to restore sodium balance [ 19]。因此,高血压是导致主要由过量饮食钠加上受损肾排泄钠,经常在老鼠和人类的基因决定的。数以百万计的人在unacculturated环境不要摄取过量的盐,没有高血压、中风、肥胖、糖尿病和心脏病或心脏衰竭[很少 20., 21]。一个完整的交感神经系统支持高血压( 22)和一些抗高血压药物通过抑制。肾交感神经钠潴留增加两种机制:一是 α₁-AR-mediated保留钠( 17, 23第二是通过 β肾上腺素能受体的激活renin-aldosterone-sodium保留机制( 24- - - - - - 28]。

因此,它是非凡的 α₁基于“增大化现实”技术, β肾上腺素能受体阻断剂单独使用时,有非常低的疗效在治疗高血压的长期使用。为什么?哌唑嗪,原因是多余的 α₂农业研究所和新功能发生的封锁 α₁农业研究所( 11]哌唑嗪治疗(图的三天 1)。在这种背景下,哌唑嗪是非常有效的几天在降低血压 29日, 30.),在充血性心力衰竭的症状缓解。然而,替换 α₂农业研究所的功能 α₁ars损害哌唑嗪的功效。我们怀疑类似的过剩和易位 α₂ars发生在血管,尤其是静脉,血液维持心输出量所需的水库,因此血压,在直立位置。

低抗高血压的功效 β肾上腺素能受体阻断剂单独使用时,因为肾素释放的主要控制器是一种pressor-volume机制( 31日独立的 β-adrenoceptors。然而,当反射地激活交感神经系统的外围作用抗高血压药物, β肾上腺素能受体的封锁肾素释放过剩是一个强大的降血压机理( 26- - - - - - 28]。广泛的严重高血压患者血压降低导致被动管保留钠可以压倒导致严重的水肿,甚至心脏填塞( 32),由爱抚(描述的细节 33]。此外,严重的preglomerular小动脉的肥大加上降低血压降低肾小球滤过率的大小导致尿毒症。这种综合症被称为pseudorenal动脉狭窄综合征(普拉斯) 33]。这很重要,因为非常升高血清肌酐和尿素综合症可能造成不必要的血液透析病人的生活的其余部分。通过调整药物,可以恢复肾功能。特别注意的是,小动脉的肥大的逆转高血压治疗的应该是一个目标( 33]。

关于高血压,性是一个重要的生物变量与绝经前女性与男性相比有降低血压( 34]。有趣的是,我们发现一个基因的超表达 α₂-AR-specific mRNA在染色体和一个或多个体细胞染色体(s) ( 35, 36]。这是一个额外的协会支持超表达的关系 α₂农业研究所的人类高血压的因果关系。顺便说一下,为了增加 α₂ars维持色调保留钠,我们的模型假定一个内生因素刺激肾腺苷酸环化酶池/同种型与钠排泄的肾脏。谁会发现这个惊人的物质?

肾脏的进一步证据的重要作用 α₂ars的高血压是由研究自发性高血压鼠(月),高血压与肾脏的过度表达的遗传模型 α₂农业研究所。尽管正常血浆和肾血管紧张素ⅱ水平,以及正常的血管紧张素ⅱ1型受体(的表情₁Rs)在肾,这个模型的遗传高血压是完全依赖于肾素-血管紧张素系统的开发和维护一个高血压( 37]。为什么?部分原因是由于增加的敏感性的肾微循环血管紧张素II-induced血管收缩( 37- - - - - - 42]。重要的是, α₂农业研究所是G _我耦合的受体,激活释放大量的 βγ从G蛋白亚基 _我三元复杂(例如, α _我 βγ),在₁Rs Gq-coupled受体刺激后释放 α_问从G蛋白亚基_问三元复杂(例如, α_问 βγ)。所讨论的Selbie和希尔( 43和菲利普和同事 44),当 βγ子单元绑定到特定亚型的磷脂酶C (PLC)的能力 α_问激活PLC的酶活性显著提高。PLC,通过激活蛋白激酶C (PKC),然后促进肾血管收缩。在肾脏萎缩,但没有从基因正常血压大鼠肾脏,这信号“相声”或“同步信号”的时候订婚了 α₂ars与选择性受体激动剂刺激英国14304年₁Rs与血管紧张素ⅱ(同时激活 45- - - - - - 48]。有可能的是,增强肾的表情 α₂ars在月肾脏提供了扩大membrane-localized池 βγ子单元,i支架蛋白C激活受体激酶1 (RACK1)细胞膜[ 49]。RACK1然后组织一个有效信号复杂(图 2)组成的 βγ子单元释放 α₂农业研究所, α_问子单元释放在₁Rs、PLC和PKC [ 49]。的重要性 α₂基于“增大化现实”技术/ G _我介导的释放 βγ在该机制中突出显示的最近的发现,G _我耦合的受体在释放活性尤其有效 βγ子单元。相比之下,其他g(例如, G_问和 G₁₃倾向于抑制信号的能力 βγ子单元从相应的释放 αβγ配合物( 50]。除了上面描述的巧合信号机制, α₂-AR-mediated释放 α _我从 α _我 βγ三元复杂也可能有助于增强肾血管性应对在萎缩肾血管紧张素ⅱ(图 2)。的确, α _我抑制腺苷酸环化酶/阵营通路( 51),这或许可以解释为什么内皮的能力(激活腺苷酸环化酶)的抑制血管紧张素II-induced肾血管收缩受损肾脏萎缩( 52, 53]。综上所述,证据表明 α₂农业研究所重要的是有助于增强vasoconstrictive萎缩肾血管紧张素ⅱ的影响。进一步支持这个模型是抑制 α₂基于“增大化现实”技术的信号和百日咳毒素,毒素,块G _我介导的信号( 54),规范化肾血管的反应在萎缩肾血管紧张素ⅱ和长期逆转高血压在月 55, 56),尽管百日咳毒素激活肾素释放( 57]。模型如图 2测试使用加压的血管紧张素ⅱ水平与肾血管的反应(或在某些实验收缩反应孤立preglomerular血管平滑肌细胞)作为测量和结果,因此,适用于交感神经调节肾血管平滑肌细胞;然而,我们假设类似的同步信号,包括 α₂ars可能发生在肾上皮细胞和可能有助于钠潴留和高血压肾血管的变化(图独立的 2)。

在某种程度上, α₁-AR-mediated钠潴留是一个基本机制,高血压,肾交感神经的破坏应该降低血压。事实上,catheter-based肾脏去神经(RDN)表明承诺作为抗高血压治疗( 58, 59]。然而,第三阶段Symplicity HTN-3试验抗高血压患者未能实现其主要功效端点;这一结果抑制了最初的热情RDN的实用程序( 60]。为什么令人失望的结果?提出了几种假说包括经营者缺乏经验,消融导管的设计不佳,病人需要更好的选择( 61年]。然而,另一个考虑因素是,或许就像哌唑嗪,RDN防止主音的影响 α₁ars压制的合成 α₂农业研究所。因此,RDN可能移植肾的表情 α₂农业研究所的肾交感neuroeffector结。调节 α₂ars可能表达agonist-independent(本构或内在)活动( 62年]或可以通过循环儿茶酚胺被激活。支持这一假说,研究Vallon和同事( 63年)透露,在亚急性RDN的设置,激活的 α₂ars糖分会让肾脏血管紧张素ⅱ的不利影响和一氧化氮合酶抑制。

下降是一种常见的严重伤害和死亡原因在老年人和直立性低血压常常导致下降。哌唑嗪,血压下降的站立位置,因为突触后的封锁 α₁农业研究所。引起体位性低血压在这种情况下,可以在头几天严重哌唑嗪治疗或重新启动( 29日, 30.]。哌唑嗪和其他 α₁ar拮抗剂经常用来减少在老年男性的前列腺阻塞尿道基调,在压力紊乱和高血压的治疗。幸运的是,严重的orthostasis是暂时的,我们认为逆转刺激新表达 α₂农业研究所,否则占领独家postjunctional域 α₁农业研究所。夸张的临时orthostasis有两种机制:一是减少钠和水的潴留肾静脉水库引起体积收缩;第二个机制是由于减少静脉语气,发生在前的时间间隔的乘法和假设 α₁新合成的基于“增大化现实”技术的功能 α₂农业研究所。

直立性低血压患者往往是严重过剩的循环在嗜铬细胞瘤,一个明显的矛盾。在过去这是归因于从venoconstriction从而体积收缩,当然,是一个促进因素。然而,这种低血压也可与交感神经的模型/解释 α肾上腺素能受体结及其保护屏障发现的孤立肾灌注模型。在这方面,由所罗门兰格(开创性工作 64年和克劳斯斯达克 65年]证明prejunctional的存在 α₂ars抑制不释放。在嗜铬细胞瘤,高水平的循环访问这些突触前 α₂ars抑制不释放。因此, α₂-AR-mediated抑制不释放在站的位置也可能引起直立性低血压在嗜铬细胞瘤。

心得安( 66年- - - - - - 69年)、哌唑嗪( 70年- - - - - - 72年),( 68年)是广泛使用的药物用于治疗创伤后应激障碍。即便如此,创伤后应激障碍的管理仍然是有问题的,小说的几种是急需的。方法来开发新的创伤后应激障碍药物之一就是阐明行动的机制,目前药物缓解症状和利用这些知识来推进更好的治疗方法。在这方面,即使哌唑嗪通常用于管理创伤后应激障碍,其作用机制仍不清楚。有趣的是,在大脑中 α₂ars调解抑制的焦虑,戒断的治疗 α₂基于“增大化现实”技术的受体激动剂(如可乐定、甲基多巴)沉淀焦虑和失眠 73年, 74年]。哌唑嗪以来政府增加 α₂农业研究所的肾脏钠潴留,承担额外的活动在大脑中可能发生类似的现象。因此,我们假设哌唑嗪在创伤后应激障碍的疗效是介导upregulation至少是部分的 α₂农业研究所。这是一个可测试的假设,如果被证明正确表明有效PTSD治疗新途径的研究。

在同一个实验室 α₂ars被发现以及它们的代替 α₁ars哌唑嗪政府后,显微解剖/微量化学技术同时追求相关的生理研究涉及过多的腺苷酸环化酶抑制作用 α₂农业研究所。因此,肾腺苷酸环化酶呋喃苯胺酸的刺激机制被发现表明,呋喃苯胺酸尿环腺苷酸排泄增加大约5倍( 12]。虽然不同于呋喃苯胺酸的普遍接受利尿剂活动的机制,即。,抑制Na⁺- k⁺2氯⁻杰克逊同向转运(见[ 75年)审查),有趣的是,激活G _我有关 α₂ars减少环腺苷酸和钠排泄furosemide-treated肾脏。

通常,Na的操作⁺- k⁺2氯⁻同向转运在提升肢体提供transepithelial电位差(PD)大约10 mV(流明积极对间质)。这腔正PD驱动器钙的重吸收^{2 +}(被积极的阳离子是击退PD)通过paracellular通路。循环利尿剂,如呋喃苯胺酸结合,抑制Na⁺- k⁺2氯⁻同向转运,会破坏腔积极PD,从而降低了Ca的驱动力^{2 +}再吸收。这就是为什么循环利尿剂增加Ca^{2 +}排泄导致血钙过少( 75年]。低血清Ca^{2 +}水平刺激甲状旁腺素释放,动员Ca^{2 +}从骨导致骨密度下降。然而,上述机制并不排除呋喃苯胺酸增加Ca的可能性^{2 +}从骨通过额外的动员,更为直接,机制涉及刺激成骨细胞和破骨细胞的腺苷酸环化酶,类似于甲状旁腺素。目前,大剂量速尿灵赛马中反复使用,防止肺出血。通过上述机制,呋喃苯胺酸在赛马将从骨吸收过量的钙导致骨质疏松和倾向腿骨折,这或许可以解释大量的死亡竞赛马腿骨折。事实上,循环利尿剂也被认为是促进人类的骨质疏松症( 76年, 77年]。

如何循环diuretic-induced骨疾病有关 α₂农业研究所?因为 α₂ars抑制腺苷酸环化酶/营途径,预测 α₂基于“增大化现实”技术的受体激动剂可能会减少骨量减少及骨质疏松症。然而,与肾功能的影响 α₂基于“增大化现实”技术的信号在骨头似乎也自发布的数据表明,依赖于上下文 α₂基于“增大化现实”技术的对手,而不是受体激动剂,防止骨质疏松。例如,雌性老鼠的双重淘汰赛 α₂农业研究所和 α_2摄氏度ars呈现出惊人的表型特点是(1)增加骨密度;(2)减少骨吸收;(3)增强骨形成;(4)增加和更好的连接,更推出餐盘状骨小梁在股骨和椎骨;(5)椎骨的皮质厚度增加;(6)增加胫骨和股骨强度( 78年]。此外, α₂基于“增大化现实”技术的受体激动剂氯压定刺激破骨细胞的吸收活动在文化 78年]。人类最近的研究表明,单核苷酸多态性位于 α₂ar基因与骨质疏松相关和显著增加 α₂ar mRNA水平在人类骨骼样本通过稳定mRNA ( 79年]。在一起,这些发现鼓励追求 α₂ar拮抗剂骨量减少及骨质疏松症的预防和治疗,包括疾病提升循环利尿剂。

由于直接测量肾脏neuroregulatory控制机制的影响,我们发现了一种色调的机制 α₁基于“增大化现实”技术抑制合成、再分配和功能 α₂ars,适用于一些临床现象。包括高血压的基本机制,出人意料地低功效的肾脏去神经高血压、严重伤害的下降,尤其是老年人,在压力和哌唑嗪的作用机制障碍(PTSD)。这些肾实验还显示的上下文相关的影响 α₂农业研究所( 80年, 81年),这可能是由于这些受体进行复杂的信号机制。从公共卫生角度来看,改变的因果作用 α₂ar监管高血压通过保留多余的钠似乎非常有前途。数以百万计的人每天摄取20次真正的最低要求钠( 33没有高血压,显然是由基因决定的;他们是聚合。高血压药物将把食盐过敏影响选择性的抗盐性 α₂-AR-sodium保留机制可以范式转变。它可以预防心脏病和失败,中风和主动脉破裂,很多情况下,肾功能衰竭和痴呆,卓越的目标。巧合的是,发现的 α₂ars可能导致骨量减少及骨质疏松症的治疗方法,包括疾病提升循环利尿剂,从而减少骨折的发生率在人类和动物。虽然不是这里讨论潜在的用途 α₂基于“增大化现实”技术的药物不断扩大,包括青光眼、眼高血压、酒渣鼻、子痫前期,慢性疼痛、麻醉,自主功能障碍,注意力不足多动症、阿片类戒断、糖尿病、神经精神疾病,和偏头痛。我们得出这样的结论:假设有关的潜在的生物机制 α₂ars是未来主要的控制指标和继续发现。的发现 α₂ars,改变了规定,和潜在的角色所审查的例子这样的路标。