JMJD1A压制心肌细胞肥大的发展规范的表达过氧化氢酶

文摘

的组蛋白demethylase JMJD家庭参与各种生理和病理功能。然而,JMJD1A在心血管系统的角色仍未知。在这里,我们研究了JMJD1A在心脏肥大的函数。的信使rna和蛋白质含量JMJD1A明显下调的人类肥厚性心肌病患者和C57BL / 6小鼠的心接受心脏肥大引起的横向主缢痕(TAC)手术或异丙肾上腺素(ISO)注入。在新生大鼠心肌细胞(医疗保险),siRNA-mediatedJMJD1A击倒了ISO或血管紧张素II-induced增加心肌细胞大小、蛋白质合成、和肥厚性胎儿基因的表达,包括心房利钠肽(Anp),脑利钠肽(法国巴黎),Myh7。相反,过度的JMJD1A与腺病毒压抑ISO-induced心肌细胞肥大的发展。我们观察到,JMJD1A降低生产总细胞和线粒体活性氧(ROS)的水平,这是极度参与的影响JMJD1A因为防治或MitoTEMPO治疗阻塞的效果JMJD1A缺乏对心肌细胞肥大。机理研究表明,JMJD1A提升的表达和活性过氧化氢酶基底条件下或氧化应激。siRNA-mediated损失过氧化氢酶屏蔽的保护JMJD1A超表达反对ISO-induced心肌细胞肥大。这些发现表明,JMJD1A损失在过氧化氢酶和ROS-dependent方式促进心肌细胞肥大。

1。介绍

表观遗传调控和翻译后调节组蛋白和非组蛋白的蛋白质极度参与心脏肥大的发展(1- - - - - -3]。组蛋白去乙酰酶抑制剂基本上参与心脏肥大的发展通过调节新陈代谢,线粒体内稳态,基因转录4- - - - - -8]。组蛋白乙酰化作用相比,组蛋白甲基化酶的作用在心脏肥大在很大程度上是未知的。赖氨酸甲基化是一个最著名的组蛋白翻译后修饰调节染色质结构和基因表达。组蛋白赖氨酸甲基化状态的变化曾被观察到在癌症形成和发展,这是一种失调的结果组蛋白赖氨酸甲基转移酶或demethylases [9,10]。最近的研究涉及的角色组蛋白甲基化/脱甲基作用在心脏肥大和纤维化10,11]。

JMJD (JmjC domain-containing)蛋白质30个成员国组成的家庭是人类存在的基础上约150氨基acid-long JmjC域(12]。最大的JMJD亚科,最近吸引了很多注意力JMJD2蛋白质(JMJD2A-JMJD2D),有能力识别di -和trimethylated H3K9 H3K36以及trimethylated H1.4K26作为底物(9]。研究最多的可以JMJD2A JMJD2家族的成员。主要研究集中在JMJD2A转录调控,它可以刺激或者抑制基因转录。JMJD2A功能在人类Wiskott-Aldrich综合症(13),卡波济氏肉瘤相关疱疹病毒复制(14),心脏肥大(15),DNA修复(16]。例如,JMJD2A促进心脏肥大,以应对肥厚性刺激小鼠通过绑定FHL1启动子,移植FHL1表达式,并下调H3K9 trimethylation [15]。

JMJD1A是这个家族的另一个成员。的角色JMJD1A肿瘤生物学的广泛研究。例如,JMJD1A促进基于“增大化现实”技术的可变剪接变体7 (AR-V7)在前列腺癌细胞17]。JMJD1A调节雄激素受体的转录程序在前列腺癌细胞18]。JMJD1A也促进膀胱癌症恶化通过增强糖酵解的coactivation低氧诱导因子1α(19]。此外,JMJD1A促进细胞生长和发展通过transactivation原癌基因的表达和预测宫颈癌预后不良。JMJD1A也被报道参与生热作用[20.]。原癌基因表达的调节组蛋白demethylase JMJD1A对前列腺癌细胞的生长和生存至关重要21]。一项研究揭示了JMJD1A参与心脏肥大,但潜在的机制并不完全理解(22]。在这项研究中,我们旨在调查的潜在功能和机制JMJD1A心脏肥大。

2。材料和方法

2.1。病人

人类心脏样本从佳木斯大学第一附属医院移植计划。控制获得的样本处理nonfailing心心室矫正手术。没有心脏标本获得病变心脏原位心脏移植过程中移除。知情同意是获得所有的病人参与这项研究。所有程序涉及人体组织使用的伦理审查委员会批准佳木斯大学第一附属医院。

2.2。心脏肥大的实验动物模型

8 - 12周大C57BL / 6小鼠受到TAC手术28天诱导心脏肥大。控制老鼠的手术。ISO (Sigma-Aldrich)溶解在150毫米氯化钠和1毫米醋酸,他们交付(8.7毫克/公斤/天28天)渗透微型泵的植入(型号2004;ALZET)成年老鼠的腹部。控制老鼠接受了同样的步骤,除了各自的泵都只有车辆(150毫米氯化钠和1毫米醋酸)。肥大的发展被使用超声心动图评价无创。动物研究是通过动物研究的伦理审查委员会在佳木斯大学第一附属医院。

2.3。隔离和新生大鼠心肌细胞的文化

新生大鼠心肌细胞(3)培养和运载体感染如前所述23]。在DMEM培养城镇职工基本医疗保险补充10%胎牛血清(热费希尔),0.1毫米5-bromodeoxyuridine(抑制成纤维细胞增殖),和1%的青霉素和链霉素(表达载体)。动物研究是通过动物研究的伦理审查委员会在佳木斯大学第一附属医院。

2.4。包装的腺病毒

Replication-defective运载体表达鼠Jmjd1a(广告-Jmjd1a)或控制绿色荧光蛋白(Ad-Ctrl)使用AdEasy向量生成工具(量子生物技术)根据先前所描述的方法。

2.5。核转染

推倒的表达Jmjd1a或过氧化氢酶小干扰rna合成和转染到基本医疗,RNAiMax转染工具包(表达载体)。小干扰rna序列的如下。如果Jmjd1a-1# 5 - - - - - -GCACAGTCCTCCATACGTT-3 ,如果Jmjd1a-2# 5 - - - - - -GGAUGUAAACAGUCUUCGA-3 ,如果过氧化氢酶:5 - - - - - -CCAGAUACUCCAAGGCAAATT-3 。

2.6。免疫印迹

总蛋白提取医疗保险或心脏组织里帕和蛋白酶抑制剂。然后,蛋白质受到免疫印迹像前面描述的那样24]。以下使用抗体:anti-JMJD1A抗体(Abcam # ab106456),反β肌动蛋白抗体(细胞信号技术,# 4967),anti-Catalase抗体(圣克鲁斯,# sc - 271803), anti-H3K9me1抗体(Abcam # ab9045) anti-H3K9me2抗体(Abcam # ab1220)和anti-Histone H3抗体(Abcam # ab8898)。

2.7。实时定量PCR(存在)

总细胞RNA分离心肌细胞或心脏组织使用试剂盒试剂(表达载体)。一微克DNase-I-treated RNA是反向转录使用上标三世工具包(表达载体)。合成cDNA受到定量实时PCR SYBR绿色II(豆类)。列出使用的引物中存在的补充数据(可用在这里)。

2.8。诱导心肌细胞肥大

医疗保险是培养48小时,然后表明腺病毒感染或转染核和无血清培养系统在24小时。接下来,细胞处理ISO (1μ米)或血管紧张素ⅱ(σ,# A9525, 1μ米)48小时无血清培养基诱导心肌细胞肥大。

2.9。心肌细胞大小分析

然后,心肌细胞被染色α辅肌动蛋白抗体(Siamg # A7811)。心肌细胞的细胞大小测量用NIH ImageJ软件(http://rsbweb.nih.gov/ij/)。每个实验中超过100个细胞被量化,以及三个独立实验的平均值用于量化。

2.10。蛋白质合成分析

肥厚性反应的细胞是衡量³H]亮氨酸纳入总蛋白(如前所述25]。

2.11。总线粒体ROS水平的测量

总活性氧和线粒体ROS水平测量与她染色设备或mitoSOX染色设备前瞻性如前所述[8]。相对ROS水平监测和评估图像J。

2.12。过氧化氢酶活性测定

过氧化氢酶的活性与过氧化氢酶活力测定心肌细胞监测设备(Abcam # ab83464)。

2.13。统计分析

所有的值表示为 。统计差异组使用学生的决定测试(两组)或单向方差分析(两组以上)使用Graph-Pad棱镜8软件。值< 0.05被认为是重要的。

3所示。结果

3.1。在心脏肥大JMJD1A表达减少

JMJD1A在心血管系统的角色仍然未知;在这里,我们旨在调查的潜在角色JMJD1A心脏肥大。我们第一次的表达分析JMJD1A肥厚性心从病人和老鼠。我们收集了患者的心脏组织肥厚性心肌病(HCM, )和控制健康的捐赠者( )。肥厚性胎儿基因的mRNA水平显著调节HCM的心而控制捐助者(图1(一))。我们也分析的表达JMJD1A在这些样本,发现的mRNA水平JMJD1A在肥厚性心的人类显著下调(图1 (b))。此外,我们进行免疫印迹检查JMJD1A的蛋白质水平。结果表明,JMJD1A明显下调的蛋白质水平HCM患者(图的心1 (c))。JMJD1A是组蛋白demethylase H3K9me1/2。事实上,我们观察到H3K9me1的增加和H3K9me2 HCM组(图1 (c))。接下来,我们分析的表达Jmjd1a在老鼠实验心脏肥大。心脏肥大与TAC C57BL / 6小鼠诱导手术。肥厚性胎儿基因的表达分析在四个星期post-TAC手术。结果表明:肥厚性胎儿基因的mRNA水平说调节在TAC-induced肥厚性心(图1 (d))。我们下一个测试的表达Jmjd1a信使rna和蛋白质水平,发现信使核糖核酸或蛋白质水平Jmjd1aTAC-induced肥厚性心显著下调(数据吗1 (e)和1 (f))H3K9me1的增加和H3K9me2(图来完成1 (f))。此外,我们还诱发的小鼠的心脏肥大,注入的ISO四个星期。ISO注入显著调节肥厚性胎儿的表达基因在小鼠的心脏(图1 (g))。重要的是,结果表明,ISO输液mRNA和蛋白水平的表达下调Jmjd1a在老鼠的心充满ISO为4周(数字1 (h)和1(我)),在几个upregulation H3K9me1和H3K9me2(图1(我))。总的来说,这些发现表明,JMJD1A的表达下调而H3K9me1和H3K9me2增加在肥厚性人类和老鼠的心。

3.2。JM9JD1A压制心肌细胞肥大的发展

接下来,我们调查的差别是否对这些JMJD1A在心脏肥大导致心肌细胞肥大的发展。我们从新生大鼠的心分离心肌细胞。然后,我们击倒的表达Jmjd1a在新生大鼠心肌细胞(3)使转染细胞与核(图2(一个)与ISO)和处理细胞,诱导心肌细胞肥大。结果表明,ISO治疗显著增加医疗保险和的大小Jmjd1a可拆卸的提升对ISO-induced增加心肌细胞的影响大小(图2 (b))。蛋白质合成是心肌细胞肥大的一个特点。事实上,ISO治疗诱导的³心肌细胞H]亮氨酸并入Jmjd1a可拆卸的推广ISO(图的影响2 (c))。我们还测试了肥厚性,发现胎儿基因的表达Jmjd1a击倒了肥厚性胎儿基因的表达(Anp,法国巴黎,Myh7)由ISO(图2 (d))。我们还与血管紧张素ⅱ诱导心肌细胞肥大(Angⅱ)。类似的结果就是明证心肌细胞大小和肥厚性基因表达数据2 (e)和2 (f))。

接下来,我们调查是否JMJD1A超表达可以抑制心肌细胞肥大的发展。我们在医疗保险中也是JMJD1A用腺病毒感染的细胞Jmjd1a(广告-Jmjd1a,图3(一个))。然后我们把细胞与ISO和心肌细胞肥厚性表型的分析。结果表明,JMJD1A过度压抑ISO-induced增加心肌细胞的影响大小和蛋白质合成(数字3 (b)和3 (c))。最后,我们分析了影响JMJD1A超表达在ISO-induced肥厚性胎儿基因的表达,发现JMJD1A过度抑制肥厚性胎儿基因的表达(图3 (d))。总的来说,这些发现表明,JMJD1A抑制心肌细胞肥大。

3.3。ROS是参与JMJD1A在心肌细胞肥大的作用

总和线粒体ROS水平升高可导致心脏肥大的发展(5]。探索潜在的机制JMJD1A-mediated函数在心肌细胞肥大,我们测试的影响JMJD1A总细胞和线粒体ROS。在ISO治疗,总细胞和线粒体活性氧的水平调节,通过推倒的表达Jmjd1a与核医疗保险(图4(一))。相比之下,adenovirus-mediatedJmjd1a过度压抑总细胞和线粒体ROS水平(图4 (b))。接下来,我们检查是否JMJD1A对活性氧的影响导致其功能在心肌细胞肥大。(NAC),因此,我们使用防治MitoTEMPO镇压总细胞和线粒体ROS,分别,这完全阻塞的效果Jmjd1a可拆卸的ROS生产(图4 (c))。我们也观察到,南汽或MitoTEMPO治疗抑制心肌细胞肥大和屏蔽的功能Jmjd1a可拆卸的就是明证心肌细胞大小和肥厚性胎儿基因的表达(数字4 (d)- - - - - -4 (f))。因此,JMJD1A压抑ROS的产生,这是极度参与JMJD1A在心肌细胞肥大的作用。

3.4。JMJD1A促进的表达过氧化氢酶调节活性氧和心肌细胞肥大

我们下一个调查机制JMJD1A ROS的监管功能。我们推倒的表达Jmjd1a在医疗保险和测试酶在调节细胞和线粒体ROS水平,包括Sod1,Sod2,过氧化氢酶,p66^人体自燃,硫氧还蛋白,Grx,Nrf2。结果表明,唯一的表达过氧化氢酶被压抑的Jmjd1a击倒,而不受其他因素的表达Jmjd1a(数据5(一个)和5 (b))。确认的效果Jmjd1a在过氧化氢酶表达,我们中Jmjd1a在医疗保险和发现Jmjd1a超表达的表达过氧化氢酶压力诱导下基底条件下或ISO(图5 (c))。另外,我们观察到Jmjd1a可拆卸的过氧化氢酶活性降低,而Jmjd1a超表达了反对效果(图5 (d)),这表明JMJD1A过氧化氢酶表达和控制活动。下一步,我们调查是否过氧化氢酶极参与心肌细胞肥大的发展。我们推倒的表达过氧化氢酶与核医疗保险(图5 (e))。过氧化氢酶击倒了ISO-induced增加心肌细胞大小、蛋白质合成、肥厚性胎儿基因的表达。有趣的是,我们观察到Jmjd1a超表达无法调节心肌细胞肥大与医疗保险过氧化氢酶缺陷(图5 (f)和5 (h))。这些发现表明过氧化氢酶导致JMJD1A在心肌细胞肥大的作用。

4所示。讨论

组蛋白H3K9 demethylase JMJD1A signal-sensing脚手架,调节急性染色质动力学通过瑞士/ SNF协会生热作用[20.]。JMJD1A脱甲基H3K9me2的启动子区域Tcl1,Tcfcp2l1,Zfp57和积极调节这些pluripotency-associated基因的表达26]。低氧诱导表观遗传G9a监管者JMJD1A和提供机械的血管生成和肿瘤生长之间的联系(27]。此外,JMJD1A调节肝星状细胞激活和肝纤维化epigenetically调节过氧物酶体proliferator-activated受体γ(28]。JMJD1A与Myocardin交互因素调节平滑肌细胞分化标志基因的表达(29日]。尽管先前的研究已经揭示了潜在JMJD1A参与心脏肥大(22),JMJD1A角色和潜在机制的心脏肥大跨物种并不完全理解。在这里,我们表明,JMJ1A参与心脏肥大通过针对过氧化氢酶调节氧化应激。我们的存在和免疫印迹的证据表明,在肥厚性心中JMJD1A表达下调。为了进一步调查JMJD1A的角色,我们可拆卸的表达式或过表达在新生大鼠心肌细胞,并演示了JMJD1A抑制心肌细胞肥大引起的ISO。JMJD1A的功能不同于JMJD2A因为张等人的以前的工作表明,JMJD2A促进心脏肥大,以应对肥厚性刺激小鼠(15]。这一发现不同JMJD家族成员可能在心脏肥大有独特的作用。

道达尔和线粒体活性氧水平升高是心肌细胞肥大的基本机制的发展在活的有机体内和在体外(5]。事实上,我们发现JMJD1A参与的规定和线粒体ROS水平下总ISO-induced压力。重要的是,我们使用的抗氧化剂摄政总ROS (NAC)或线粒体ROS (MitoTEMPO)和观察到南京或者MitoTEMPO治疗可以抑制心肌细胞肥大的发展。这些发现表明,活性氧可能是一个潜在的目标治疗心脏肥大。重要的是,我们观察到,抗氧化剂南汽和MitoTEMPO阻塞JMJD1A缺陷的影响ISO-induced增加心肌细胞大小、蛋白质合成、肥厚性胎儿基因的表达。

进一步调查机制的功能JMJD1A在道达尔和线粒体ROS的规定,我们探索酶的表达在ROS生产和消除。我们观察到,过氧化氢酶是JMJD1A最重要的下游。过氧化氢酶是一种关键的抗氧化剂在细胞质和线粒体30.]。过度的过氧化氢酶导致总ROS和小鼠衰老的镇压31日]。JMJD1A可以促进心肌细胞中过氧化氢酶的表达和酶活性。我们观察到,过氧化氢酶极度参与JMJD1A因为的函数吗过氧化氢酶击倒了在心脏肥大JMJD1A的防护功能。然而,JMJD1A调节过氧化氢酶表达的直接机制需要进一步研究探索。此外,其他机制也可能参与JMJD1A的功能。例如,JMJD1A,缺氧,促进生长和分化因子的表达(1532),哪些功能保护和antihypertrophic因子释放心肌与SMAD蛋白质激活(33]。

5。结论

总之,我们表明,组蛋白demethylase JMJD1A压制心肌细胞肥大的发展,针对过氧化氢酶和氧化应激。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

青云Rongjia藏和棕褐色的贡献同样工作。

确认

这项研究是由黑龙江省卫生部门(2019 - 314)。

补充材料

“用于定量PCR引物”。(补充材料)

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