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Leticia迪亚斯利马Jedlicka Juciara da Costa Silva Aleksandro马丁斯Balbino,朱塞佩•布鲁诺否决权,丹尼尔Zildeana Sousa Furtado,鹭Dominguez托雷斯da Silva,费尔南达de Barros柯瑞亚卡瓦尔康蒂,卡琳玛丽•范德Heijden卡洛斯·阿尔贝托·阿维利亚安达Penatti Etelvino Jose戴安娜Bechara尼尔森安东尼奥Assuncao, ”双乙酰调味暴露在小鼠体内代谢的影响”,生物医学研究的国际, 卷。2018年, 文章的ID9875319, 11 页面, 2018年。 https://doi.org/10.1155/2018/9875319
双乙酰调味暴露在小鼠体内代谢的影响
Leticia迪亚斯利马Jedlicka
,1,2
Juciara da Costa席尔瓦,3
Aleksandro马丁斯Balbino,1
朱塞佩•布鲁诺否决权,1
丹尼尔Zildeana Sousa Furtado,1
鹭Dominguez托雷斯da Silva),1
费尔南达de Barros柯瑞亚卡瓦尔康蒂,3
卡琳·玛丽·范德Heijden,3
阿尔贝托韦亚Penatti,3
Etelvino何塞·亨利克贝沙拉,4
和
尼尔森安东尼奥Assuncao1
1皇家研究院Ciencias Ambientais Quimicas e Farmaceuticas,联邦德圣保罗大学,Diadema, SP,巴西
2皇家研究院Estudos em Saude e Biologicas大学南联邦e Sudeste对位,Maraba, PA,巴西
3大学诺德Julho SP、巴西圣保罗
4皇家研究院Quimica、圣保罗、SP、巴西
文摘
双乙酰是一种调味品,给予一个黄油味道的食物,但使用或接触双乙酰已经与某些疾病有关。我们调查的影响口腔摄入双乙酰的雄性和雌性老鼠C57 /提单。我们目标进行代谢组学分析使用ultraperformance液相色谱与三重四极质谱(UPLC-MS / MS)的确定和量化原生质的代谢物。我们观察到改变代谢物中尿素和三羧酸(TCA)周期。过氧亚硝基血浆的含量比色法进行评估,最后活动的超氧化物歧化酶(SOD)是由一个酶的方法,评价和鼠标行为评估。多数的化验显示控制和治疗组之间的差异,以及性别之间。这可能表明性激素参与正常的代谢轮廓的规定,和性别差异的含义在代谢疾病的反应。
1。介绍
越来越普遍的使用食品添加剂改善外观,质量,香气,味道,和长寿食品(1]。双乙酰是添加到食品中以提高品味通过提供一个黄油的味道。双乙酰(C4H6O2,cas编号:431-03-8)是环境温度的液体或green-yellow颜色为黄色,这是一个二元酮扩散和辛辣的气味。尽管双乙酰是人类直接添加到食品和复合通常被认为是安全的,其他羰基化合物与低分子量可以在大剂量(有毒2]。急性口服LD50(半数致死量)雄性和雌性大鼠的双乙酰目前3400毫克/公斤和3000毫克/公斤,分别,但有限的50对小鼠尚未建立3]。
接触双乙酰近年来被广泛研究[4- - - - - -11]。然而,这些研究大多数集中在职业接触双乙酰,主要是因为闭塞性细支气管炎的发生在工厂工人从事微波爆米花生产5,9]。
我们之前展示了一代乙酰激进分子之间的反应双乙酰和过氧亚硝基12- - - - - -16),也证明了增加蛋白质乙酰化作用在活的有机体内双乙酰消费后(17]。然而,这种芳香化合物的广泛影响显然没有被研究。尽管食物与其他化学特性可能导致高活性物种一旦摄入,因为双乙酰是一种有效的prooxidant,它可能会影响一些代谢途径(18,19]。
2。材料和方法
2.1。试验协议
Twelve-week-old男性和女性C57 /提单老鼠分成四组(n = 6)。对照组没有接受任何治疗,而治疗组接受饮用水中双乙酰含量为300毫克/公斤/天15周。老鼠被保存在一个内阁50 - 70%湿度在19°C。12 h光/ 12 h暗循环使用,和老鼠随意。UNIFESP伦理委员会批准的所有程序都在数量975977013。
2.1.1。剂量的选择
基于先前的研究在我们的实验室20.),这项研究由科里et al。3),我们选择了一个剂量为300毫克/公斤/天的饮用水中双乙酰稀释。日常管理被选中,是因为双乙酰是食品调味料广泛应用于食品工业、和一些机构被认为是安全的21- - - - - -24]。
2.1.2。确定发情周期阶段
雌性老鼠的发情周期的阶段被阴道涂片证实。在雌性老鼠进行实验和安乐死之前,阴道分泌物收集塑料吸管满10μ超纯水的L。吸管提示阴道被插入鼠标收集分泌的愿望。一滴阴道分泌物是放在载玻片,在室温下干燥,光学显微镜下观察(Quimis、巴西)和10倍和40 x客观的镜头。只有雌性老鼠间情期阶段被用于测定(25]。
2.1.3。样本收集和准备
小鼠安乐死的有限公司2气室(红色工商、巴西)的流量每分钟室体积的30%。血液通过心脏穿刺收集肝素化注射器,转移到超小型电子管,然后在5000转离心1200年代在4°C。等离子体是收集和蛋白酶抑制剂鸡尾酒(Calbiochem、德国)后增加了制造商的指示。等离子体在液态氮冷冻,然后储存在-80°C。
2.2。代谢组学分析
池后每个实验和对照组血浆样本,我们发现总共33代谢物使用AbsoluteIDQ™p180工具包(生命科学Biocrates AG)、奥地利),制造商的指示:丙氨酸(Ala)、精氨酸(Arg) L-asparagine (Asn) L-aspartate (Asp), L-citrulline (Cit)、谷酰胺(Gln) L-glutamate (Glu) L-glycine (g)、组氨酸(他的),L-isoleucine (Ile) L-leucine(低浓缩铀),赖氨酸(赖氨酸)L-methionine(遇到),L-ornithine(内在的),L-phenylalanine(检),L-asymmetric dimethylarginine (ADMA) L-carnosine(汽车),肌酐(Cre),左旋多巴(二羟基苯丙氨酸),L-histamine (Hst) L-kynurenine (Kyn) L-methionine亚砜(遇到过),L-proline (Pro) L-putrescine(把),L-sarcosine (Sar), 5 -羟色胺(5 -),L-trans-4-hydroxyproline (t4-OH-Pro) L-taurine(τ)、苏氨酸(刺),左旋色氨酸(Trp),酪氨酸(酪氨酸)L-valine (Val)和乙酰鸟氨酸(Ac-Orn)。
表1包含标准的参数用于代谢组学分析的数据采集,以及确定的系数,方程,保留时间()、质谱(MS)、串联质谱分析(MS / MS),检出限(LD),量化限制(LQ),线性范围,圆锥体积(CV)、碰撞能量(V)和内部标准(是)。
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2.2.1。统计分析的代谢组学分析
统计分析是在两个步骤进行的。在筛选获得代谢物的分析和执行行为,我们使用了软件GraphPad Prism 5.01版本(美国加州圣地亚哥,https://www.graphpad.com/)来执行基本的统计比较的数据通过假设检验与方差分析(学习任务)、方差分析(方差分析),事后Bonferroni测试。其次,探索性数据分析(EDA)是用于识别系统变量之间的关系时,都是不存在的或不完整的预期的自然关系的层次聚类分析(HCA),通过聚类树或系统树图和主成分分析(PCA),或通过线性降维。
统计分析使用数据分析软件系统Statistica, version 10.0中,通过StatSoft Inc . (2011)。第一步使我们核实差异配对数据组不匹配特定的测试和方差分析。第二步允许数据的排名和集群,其次是分析根据集团。
2.2.2。浓缩代谢物的分析
富集分析使用全球测试包可用http://www.metaboanalyst.ca。它使用一个广义线性模型来估计每个代谢物Q-statistic集,描述化合物浓度资料和临床结果之间的相关性。
2.3。SOD测定
使用超氧化物歧化酶SOD测定血浆样品二分析工具包(开曼群岛、美国)。所有试剂都是用作提供装备,准备根据制造商的指示,在试验和保存在冰。吸光度是使用板读者阅读450海里。SOD标准曲线绘制和线性化,计算样品的SOD活性利用线性回归方程得到的标准。
2.4。过氧亚硝基化验
血清过氧硝酸盐水平决定使用比色法(贝克曼et al ., 1990)。总之,10μL血清的添加到90年μL冷氢氧化钠(1.0摩尔L−1)和混合。氢氧化钠(1.0摩尔L−1)是用作空白。使适应气候的空白吸光度被石英试管在302 nm (10°C)。一个10μL稀释样本添加到试管和混合三次。稀释样品的吸光度在302海里被Spectramax分光光度计记录(美国分子设备)。
2.5。电机运动和行为测试
我们调查了双乙酰的慢性效应动物运动运动和行为。选择开放现场试验来确定动物的探索性活动概要文件在测试领域,一个分裂的地区与中央和周边(角落)限制。动物花时间在中央区域表达焦虑水平较低,而时间在角落里传达高焦虑水平[26]。大田试验领域包括开放的方盒子,50厘米,与黑色广场中央区域25厘米。
在15周的暴露于口腔双乙酰,雄性和雌性老鼠测试在300年代开放场竞技场会话。行为进行了分析,根据本地所花费的总时间,得分在中央或外围区。此外,我们动物自我保健和健康的列表参数(如美容、交叉,站起来)作为正常社会行为的措施。12.1所有行为测试记录与索尼相机和量化使用开放盛名软件(Stefano Pupe、巴西),它遵循动物运动领域内。
3所示。结果与讨论
3.1。代谢组学差异,男性和女性的小鼠口服300毫克/公斤/天的双乙酰超过15周
双乙酰是用作食品添加剂,但接触和摄入这种化合物可能会导致身体的不平衡和疾病的发展27,28)可以改变代谢途径中间体的生产。因此,代谢物可能反映了过程的底层细胞内稳态条件,反映了细胞过程和生化途径之间的关系(28,29日]。身体往往应对这些变化与细胞内和细胞外的调整,保持体内平衡30.,31日]。
两性异形存在于几个种类,无性的两性之间存在不同的特点。这些差异包括代谢物,lipid-derived分子,细胞监管流程,对药物的反应(32)、活性氧(ROS)信号和压力反应33]。不同水平的激素孕酮、雌激素、睾酮两性负责大部分的这些差异。然而,超越物理特性的差异可能会影响机体的功能和可能导致代谢轮廓的差异(34,35]。
因为男性和女性可能有不同的反应,一个给定的治疗和/或对疾病的易感性,重要的是要单独分析男性和女性的结果(19]。代谢分析进行雄性和雌性对照组除了治疗组和300毫克/公斤/天。男性和女性之间的比较结果控制为了寻找sex-dependent差异之前双乙酰的分析治疗。我们观察代谢物浓度(表上的性别差异2)。
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↑各自的对照组相比,浓度显著增加;↓各自的对照组相比,浓度显著下降;↔从对照组浓度没有显著差异。 |
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我们还观察到两性之间的差异代谢物水平双乙酰治疗后(图1(一)),这可以归因于性别二态性。代谢物5 - Ala,参数,Asn, Cit, Gln, g,他Ile,亮氨酸,满足,法Pro, Sar,τ,用力推,酪氨酸,Val增加组相比,治疗的男性和女性各自的控制(图1 (b))。代谢物Ac-Orn中,ADMA,车,嘘,Kyn,相遇过,因此,Trp增加只有女性治疗组与对照组相比,而代谢产物Glu, Put和内在的增加只有男性治疗组相比,控制。所有这些增加代谢产物参与脂质和氨基酸代谢和遗传信息处理途径36,37]。所有的细胞功能依赖于新陈代谢(38]。
(一)
(b)
(c)
两组不同的代谢产物减少对双乙酰与各自对照组(图进行比较1 (c))。代谢物Asp, T4-OH-Pro、内在和Glu显示下降水平女性治疗组与女性相比对照组;代谢物多巴,汽车、Cre Kyn Trp,太空望远镜显示男性治疗组下降水平。其他代谢物不显示统计的区别与各自的控制。
血浆代谢物在所有组(图显示不同的强度2)。最高的代谢物的值在红色,而最低出现在黄色和绿色,使它可以可视化的差异群体之间的代谢轮廓更加清晰。热图显示双乙酰改变新陈代谢在男性和女性群体。这些数据提供了新的见解性别对双乙酰治疗的反应,以及代谢差异(39]。
男性和女性之间的差异代谢双乙酰治疗后与性别相关。代谢之间的差异的男性和女性群体是显而易见的,但对双乙酰独立观察暴露的性。我们为所有组进行多元分析,包括所有代谢物(图分析3)。PCA分析使我们能够识别所有组之间的差异或相似性。我们观察到男性和女性群体之间的一种有效的分离(图3(一个))。分舱分离diacetyl-treated组也可以看到,对照组在哪里上象限和治疗组在降低象限。
(一)
(b)
分离的系统树图提供了更多证据四组(图3 (b))。的y设在代表相似的实验小组在降序排列,和线的位置x设在表示组之间的距离。女性群体最大的相似性,因为它们之间最短的距离(图3 (b))。女性群体形成的第一个分支;男性群体形成的第二个分支。男性和女性的树枝之间的差异依然明显,因为各自的代谢。
第一个分支有两个支行,区分女性控制女性对待双乙酰的300毫克/公斤/天。第二个分支也包含两个支行,杰出的男性控制治疗男性。这些结果显示两性之间的不同和差别待遇双乙酰的300毫克/公斤/天。这种差异在代谢剖面发现男性和女性组之间可能与自然的两性异形。
性激素也有助于两性之间的差异和相关的一些疾病的发病和进展(20.- - - - - -22]。例如,雌激素atheroprotective vasoprotective和可能发挥强有力的抗氧化剂的行为(21]。雌激素具有抗凋亡作用在肌肉和神经组织的压力。睾酮还显示在肌细胞凋亡活动线路氧化应激,但在大鼠睾丸激素细胞显示proapoptotic效应(38]。代谢轮廓雄性和雌性对照组之间的差异可能由于雌激素的影响。
3.2。可能的途径和疾病治疗组改变男性和女性从双乙酰的300毫克/公斤/天
当干扰生物体的体内平衡,这可能会导致一些障碍,影响新陈代谢或促进疾病。生物也可以开发一个应激反应来帮助维持体内平衡(39,40]。双乙酰和其他α二羰基化合物促进化学障碍包括诱变、癌症、衰老、糖尿病、神经退行性过程,一些代谢错误,和炎性疾病13]。
与血浆代谢物的双乙酰摄入状况表达数据,我们进行代谢物组富集分析与数据库(http://metaboanalyst.ca)。代谢物是排名根据增加或减少治疗组和300毫克/公斤/天的双乙酰相比,相应的控制。这个分析显示代谢途径中双乙酰治疗后改变男性和女性群体。
代谢剖面反映了生理、发育和器官的病理过程,可告知疾病预后[41]。以这种方式,代谢组分析可以分析途径改变一个有价值的工具,有助于理解疾病的生化机制和药物的影响和潜在的有毒物质42]。
增加的代谢物中观察到男性和女性群体接受300毫克/公斤/天的双乙酰可能参与一些主要途径(数字4(一)和4 (b))。代谢物组富集分析证实了双乙酰的参与治疗途径。定量分析生成的表数据集使用MetaboAnalyst工具可在补充材料(SM1和SM2)。同样的途径影响男性和女性对待双乙酰,但每组的反应有点不同。治疗男性有兴奋性神经信号通过5 -更大的变化,而对女性表现出更大的变化在细胞内信号通过组胺H2受体和组胺。
(一)
(b)
某些疾病影响代谢轮廓,所以精确的代谢物量化有助于正确诊断(40]。代谢物被排名根据他们的增加或减少组接受300毫克/公斤/天的双乙酰与各自对照组(SM3,SM4)。代谢物表达式与某些疾病(数据的可能性5(一个)和5 (b))。我们包括疾病如果至少五个研究代谢产物参与他们的病理机制双乙酰治疗后改变。同样的疾病影响男性和女性团体,但最相关的男性疾病高胱氨酸尿和最相关的女性疾病是肝内胆汁淤积(数据5(一个)和5 (b))。
(一)
(b)
3.3。行为筛选在雌性和雄性小鼠长期接触双乙酰之后
行为筛选进行调查双乙酰摄入对小鼠行为的影响。我们观察到一个离散的区别男性和女性的对照组,以及女性对照组和女性群体之间对待双乙酰(图6(一))。这些差异可以关联到不同的内分泌调节由于两性异形(43- - - - - -49]。第二轮的大田试验,与其他组的动物收到相同的双乙酰剂量证实改变行为(图6 (b))。
(一)
(b)
其他参数也观察到开放的现场试验,包括梳理、单口事件,和交叉边缘和中部地区(表之间的频率3)。然而,我们没有观察到第一或第二轮的变化分析。
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3.4。SOD和过氧硝酸盐测定
过氧亚硝基和其他活性氮物种帮助调节生理功能。然而,生成过氧亚硝基可以发生在炎症和抗氧化系统故障(29日]。
我们观察到不同的反应在男性和女性之间双乙酰mML过氧硝酸盐含量−1(图7(一)(图)和SOD最终活动7 (b))。过氧亚硝基水平在治疗女性(17.25±0.71)高于控制女性(11.76±0.68)(图7(一))。过氧硝酸盐含量控制雄性之间的相似的(16.08±0.39)和治疗男性(15.29±0.34)(图7(一))。这些结果说明女性团体产生过氧硝酸盐暴露在300毫克/公斤/天的双乙酰,而男性群体也表现出不同的增加。过氧亚硝基prooxidant物质,参与氧化应激(28,50,51]。这些数据表明有一个与性有关的差异在氧化应激反应。睾丸激素刺激的形成过氧亚硝基和过氧亚硝基体细胞如超氧化物、一氧化氮、黄嘌呤氧化酶(34),而雌二醇与过氧硝酸盐含量下降(52]。不同反应双乙酰暴露可能是因为性激素自然引起基线男性控制的过氧硝酸盐水平高于女性控制。
(一)
(b)
酶超氧化物歧化酶(SOD)是一种抗氧化剂,帮助身体抵御氧化应激(52]。SOD最终活动(U)减少治疗男性和女性群体(分别为0.313±0.004,0.111±0.001)的男性和女性相比对照组(分别为0.375±0.004,0.130±0.001)(图7 (b))。这表明双乙酰SOD活性降低。
双乙酰治疗增加等离子体过氧硝酸盐水平和降低SOD最后活动在女性群体相比,控制。男性治疗组SOD最终活动也减少了控制相比,但过氧硝酸盐水平并未改变。女性和男性群体对待双乙酰prooxidants和抗氧化剂之间的不平衡,表明双乙酰摄入量与氧化应激负相关。
4所示。结论
代谢组学的男性和女性C57 /黑色的老鼠显示不同的生化模式。双乙酰的口服药物,雄性和雌性老鼠sex-dependent方式促进了代谢组学变化。这表明性激素的参与监管的正常代谢,和性别差异的含义在代谢疾病的反应。
代谢物水平的5 - Ala,参数,Asn, Cit, Gln, g,他Ile,亮氨酸,满足,法Pro, Sar,τ,用力推,酪氨酸,Val增加治疗的男性和女性群体。一些代谢物增加只有女性治疗组相比,控制(Hst, Ac-Orn, ADMA Kyn,相遇过,因此,Trp),和一些代谢物增加只有男性治疗组相比,控制(Glu、内在和把)。Asp的代谢物水平,Glu、内在和T4-OH-Pro减少女性治疗组相比,控制;多巴,代谢物水平的Cre Hst, Kyn,车,Trp降低男性治疗组相比,控制。
当前的工作证实了研究展示了双乙酰可以修改多肽和蛋白质乙酰化作用[8,10),包括乙酰化作用和各种代谢途径,包括尿素循环(47]。大部分的蛋白质参与这些路线成为乙酰化,这表明乙酰化作用的潜在作用细胞代谢的调节。
双乙酰的摄入可能会导致蛋白质结构的变化,可能由于不受控制的乙酰化作用8]。改变蛋白质结构会导致增加ROS水平和错误折叠或退化的蛋白质。蛋白质降解可能促进循环增加氨基酸和影响蛋白质周转(53]。蛋白质营业额可能会导致增加氨水平由于蛋白质分解代谢31日]。氨是一种有毒物质,氮代谢,消除多余的氨气的方法之一通过尿素循环发生。ureagenesis Upregulation尿素循环的增加,这一过程可能会引起肝内稳态氮和激素调节的变化(54]。这种机制可以解释相关的代谢物增加蛋白质生物合成和氨基酸代谢,增加这两种基质的尿素循环。
开放的现场试验表明离散运动运动和社会行为之间的差异表达通过焦虑/恐惧当比较男性和女性控制双乙酰处理组和组。女性比男性更容易受到压力(55),但他们比男性更受到反复应力(56]。这样的行为变化可能与代谢轮廓的变化。例如,代谢物5 -增加在两个治疗组和参与焦虑障碍的病理生理学57]。5的变更也促进行为表现的变化(57]。除了血清素激活的系统,肾上腺素能和glutaminergic系统也参与焦虑和行为变化。
一些代谢物变化中发现病人或动物肝或肾损伤,这表明可能的毒性双乙酰的摄入量。然而,大多数代谢物改变与增加氧化应激和炎症相关的疾病。两治疗组SOD活性下降而过氧硝酸盐增加只有女性治疗组,证明有一个失衡prooxidants diacetyl-treated动物和抗氧化剂。我们的研究结果表明,长期摄入双乙酰与氧化应激有关,以前的关系证明了通过我们的团队在体外研究。(12- - - - - -15]
数据可用性
数据的补充材料。
的利益冲突
作者声明没有利益冲突有关的出版。
确认
作者从圣保罗感激资助研究基金会(FAPESP,必须占州政府批准号。2012/02514-9,2013/07763-0,2018/02385-0,和2015/14782-6),改进协调上级级人员(披肩)奖学金,和巴西创新机构(FINEP)收购LCMS /女士的支持。
补充材料
补充1。
补充材料1。通路在男性群体的影响。这些材料包括代谢物组的可能途径,代谢产物的总数,期望值,P值和错误发现率(罗斯福),男性组。
补充2。
补充材料2。影响途径在女性群体中。这些材料包括代谢物组的可能途径,代谢产物的总数,期望值,P值和错误发现率(罗斯福),在女性群体。
补充3。
补充材料3。可能在男性疾病组。这些材料包括可能的代谢物组疾病,代谢产物的总数,期望值,P值和错误发现率(罗斯福),男性组。
补充4。
补充材料4:可能在女性疾病组。这种材料包括代谢物组可能的疾病,代谢产物的总数,期望值,P值和错误发现率(罗斯福),在女性群体。
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